CAR-T免疫療法針對實體瘤的治療有無可能？

01-17

隨著多種combination immunotherapy的出現，通過檢查點阻斷+傳統療法+CAR-T能否對solid tumor的生長擴散造成影響

Car-T治療血液性癌症的前景普遍看好，是因為血液性腫瘤的靶點好（CD19,CDCD30、CD33），在實體腫瘤的葯靶上，Her-2、EGFR、VEGGR-2是比較公認的選擇，因為抗體葯和小分子葯均在這幾個分子靶標上取得了成功。其他靶標有CEA、Mesothelin、GD2等。在Car-T細胞治療實體腫瘤的進展中，目前還只是考慮安全性和Car-T 細胞的給葯周期與劑量。

對於白血病，針對CD19的CAR-T， CTL019在臨床實驗的療效可以用革命性來形容。但90%的癌症是實體瘤，所以實體瘤療效是這個技術的一個關鍵門檻。今年早些時候19個病人使用一個針對HER2的CAR-T（即改造後的T-細胞可以識別HER2）只有4人病情穩定。CART-meso是識別一個叫做mesothelin蛋白的改造T-細胞，今天的實驗病人包括非常難治的胰腺癌、間皮瘤、和卵巢癌。

CART-meso不僅應答和CTL019根本無法相提並論，其血液濃度也僅是CTL019的1%，並且四周後開始下降，而CAR-T細胞在體內不斷分裂擴張是療效的前提。正因為CART-meso濃度低並且無法持續，所以這個藥物副作用也不嚴重，但如果沒有療效談副作用輕重對病人並無任何意義。

在此次臨床一期研究中，儘管五位受試患者在接受治療時出現了敗血症、氣短以及白細胞水平升高等副作用，但研究人員並未觀察到重大的副作用事件發生。而直到患者接受T細胞回輸後的第28天，患者體內仍然可以檢測到這種修飾後T細胞的存在，同時還有跡象顯示這些T細胞已經開始向腫瘤部位富集。負責這一研究的賓大教授Dr. Janos Tanyi表示這些結果表明，對於實體瘤來說CAR-T療法的安全性是有保證的。另一方面，影像學手段顯示其中一名患者體內的實體瘤體積出現萎縮的跡象，而另外一名肺癌患者肺部的惡性細胞出現減少的跡象。由於間皮素也存在於正常組織細胞中，因此在實驗中研究人員在患者的心臟組織等健康組織處也檢測到了這些修飾後T細胞的蹤跡，不過目前尚沒有數據表明這些細胞會造成明顯的細胞毒性。

總的來說就是在實體瘤的治療上不明顯，但是還是有可以努力的空間。

通俗易懂地講，CAR-T是把殺傷性T細胞靶向那些我們認為腫瘤「特異性」的抗原，然而不幸的是，基本上這些所謂的「特異性」抗原並不特異性，也就是說它們或多或少地也表達於正常組織器官中，顯而易見，這些CAR-T殺傷正常組織是無法避免的。那麼為什麼我們可以把CAR-T應用到blood cancer里呢，也很好理解，因為那些正常的淋巴細胞啊（比如B細胞）是相對容易再補充的。然而悲劇的是，solid tumor本身就起源於那些正常組織上皮細胞，你選用靶向solid tumor的CAR-T，是無法避免同時靶向了那些正常組織（比如心肝脾肺腎），然而，你總不能說心肝脾肺腎被破壞了，我也很容易地拿個新的替換上...總之CAR-T應用到solid tumor，我認為首先你要找到真正意義上的腫瘤特異性抗原吧。有不對的請指出。

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我的願望是將cancer變為慢性病

瀉藥，已有的回答已經很好了，

CART療法對急性白血病起到了很好的效果。但具體到實體瘤，就自己了解的肺部腫瘤來說，由於肺部腫瘤異質性很高，CART應該起到的作用相當有限。很令人擔憂的是使用免疫細胞很難逾越血腦屏障，對於發生腦轉後起到作用難言樂觀。目前肺部腫瘤的治療對細胞免疫療法期待並不高。

將CART療法加入實體瘤治療的確是一種比較可行的治療思路，可以預見，採用傳統療法+checkpoint+免疫療法的雞尾酒式治療，肯定會對將腫瘤變為慢性病提供巨大幫助！

瀉藥。正好最近在研究CAR–T。

腫瘤的幾大特性:全身性，異質性，高增值率，快速進化。

傳統化療是針對高增值率的腫瘤細胞。但因為異質性，總有部分細胞是休眠的。這部分細胞會避開化療藥物，然後在化療結束的幾年後，甚至幾十年後突然覺醒。

CAR-T是靶向療法，針對的是腫瘤標誌物，不依賴增值速率。唯一可以避開CART的那部分腫瘤細胞是不表達標誌物的細胞。

那麼兩者剛好互為補充。如果聯用，理論上只有不表達標誌物又處於休眠期的腫瘤細胞可以倖免，這部分細胞因為休眠，增殖慢，因而相對進化也慢。我想，這樣應該能維持臨床緩解很多年吧。

更何況，CART是一種模式框架，舊的標誌物失效了，我們也有辦法篩選新的標誌物。只要你有錢，理論上腫瘤可以變成慢性病。

針對題主提出的實體瘤，治療思路當然還是新輔助化療加局部手術放療加術後化療再加CART，我感覺這樣設計會比較合理。

這裡有個CAR T治療膠質瘤的，效果還不錯。具體細節我就不說了，自己看論文吧

Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy — NEJM

是有可能的，美國這邊很多實驗室在嘗試捆綁療法。不過很多癌症的特異抗原並沒有弄清楚，所以car t 還不好做。

還是有可能的，主要就是需要提高癌細胞與正常細胞之間的選擇性，比如下面UPenn的Carl June組裡玩出來的雙靶點方法：

New CAR T Cell Therapy Using Double Target Aimed at Solid Tumors