諾獎得主的弟子俞強研究員談我們「身體的鐘」

01-28

?2017年諾貝爾生理或醫學獎獲得者

作者說

今年的諾貝爾生理學或醫學獎獎給了三位美國生物學家：遺傳學家傑弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall），分子生物學家邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）以及邁克爾·楊（Michael W. Young）。獎勵他們在發現控制生物晝夜節律的分子機制上做出的重要貢獻。

生物晝夜節律是眾多生物節律的一種，也就是我們通常說的「生物鐘」。晝夜節律（circadian rhythm）是一種以晝夜24小時為周期的生物鐘，是動植物中普遍存在的基本的生命現象，揭示生物鐘的分子構成和運行機理對我們了解生命、生命的演化和生命的活動具有重大的理論意義，同時也對治療由於生物節律失常造成的人類疾病有著重要的應用價值。由於生物節律性活動是生物的一個基本行為，對生物鐘行為的機理研究也首次建立了行為和基因之間的關係，克隆了第一個行為基因，為行為的遺傳學和分子生物學研究奠定了基礎。

我很有幸在1983年作為研究生在生物鐘機理研究的初期加入了邁克爾·羅斯巴什的實驗室，並和隔壁的傑弗里·霍爾實驗室合作共同開展了果蠅生物鐘基因的克隆和鑒定工作，參與並見證了這一歷史事件的過程。我當時主要的貢獻是在實驗室里建立了果蠅的轉基因技術，幫助鑒定了第一個生物鐘基因： period（per）基因，克隆和鑒定了per基因的突變體和突變位點，並揭示了per基因可能參與了不同周期的生物鐘的運行和調控。相關工作發表在PNAS和Nature等雜誌上。當時在羅斯巴什實驗室的另一個中國學生，我的好朋友劉欣也做出了重要的貢獻。

撰文 | 俞強（中國科學院上海藥物研究所研究員）

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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世界是物質的，物質是運動的，物質的周期性運動就是鍾，生命物質的周期性運動就是生物鐘。

什麼是鍾？什麼是時間？

要了解生物鐘，先要了解鍾。什麼是鍾？這聽起來是一個很簡單的問題。我們都知道鍾是一個人造的計時工具，我們每個人也都很熟悉鍾。我們家裡到處擺滿了大大小小、各式各樣的鐘，我們的身上也佩戴著千姿百態、風情萬種的「鍾」。我們每天早上被鍾叫起了床，被鍾催著去吃飯，被鍾趕著去上班。晚上盼望著鐘敲響下班的鈴聲，等待著鍾告訴我們什麼時候該睡覺了。我們焦急地看著鍾，期盼幸福的到來，我們無奈地數著鍾走向生命的終點。我們製造鍾、擁有鍾，是鐘的主人；我們被鍾安排和指揮著每天的生活，又是鐘的奴隸。我們在鐘聲中誕生，也在鐘聲中消失，我們的整個生命都在鐘的掌控之中。

鍾到底是什麼？它，為什麼有那麼神奇的力量？我們為什麼需要鍾？我們的生活為什麼要讓鍾來安排？我們的生命為什麼要被它掌控？當我們仔細地深度思考這些關於鐘的問題時，想給它一個精確的、科學的定義和哲學的解釋時，我們會發覺我們對鍾了解得太少了。我們除了知道人造的鐘是一個計時的工具之外，對自然的鐘，對鐘的自然本質和本原意義，對鍾在我們生命中的功能和對這個世界的意義，我們知道和了解得太少了。

鍾，究竟是什麼呢？什麼是自然的鐘？什麼是生物的鐘？人造的鐘和自然的鐘又是什麼關係？讓我們揭開鐘的神秘面紗，走進鐘的內芯，去探索一下鐘的本質。

我們生活的這個世界是一個物質的世界，是一個在空間和時間中充滿了我們看得見和看不見、測得到和測不到、大小不同和形態各異的物質的世界。這些物質大到無邊無際的宇宙，小到無限可分的原子粒子，在形態上有似乎「亘古不變」的「死物」，也有生生不息、代代相傳的生物。然而不管什麼物質，都在空間和時間中不停地、無休止地運動著。

物質多種多樣，物質的運動形式也千變萬化，其中我們最熟悉的就是物質重複性的、以一定時間為周期的、有節律的運動。我們能測到的最大的物質，如宇宙中的每個星系，都在各自軌道上有節奏地運行；我們能測到的最小的物質，如基本粒子，它也是構成世界上所有物質的基本單元，它的自旋和衰變所產生的輻射波都是律動。如果說物質的單元是基本粒子，那可以說物質運動形式的單元就是律動。這種物質周期性律動的現象、機制和功能就是「鍾」。鍾，既是物質，也是物質的屬性和運動形式。「鍾」性，即韻律、節奏，是物質的普遍屬性，可以說世界上每個物質都在時間上作不同形式的、周期性的運動。這些律動的周期可以無限小，以秒、納秒、渺秒記，也可以無限大，以年、千年、億年記。我們人造的鐘不過是人類按照自然規律，模仿自然而製造的反映物質特性和自然規律的一個測量時間的裝置，是自然規律的鏡子。

如果說人造的鐘是模仿自然、測量自然時間的裝置，那時間又是什麼呢？我們該如何給時間下個定義？

時間和空間一樣，是個很難定義的概念，也是讓哲學家們傷腦筋的問題。時間不是一個物質，也不是一個讓物質在其中運動的容器。公元 5世紀，古羅馬帝國的思想家、神學家和哲學家聖 · 奧古斯丁（St Augustine）在談到時間時說：「如果沒有人問我，我知道什麼是時間；如果有人問我什麼是時間，我只能回答不知道。」理論物理學家、美國哥倫比亞大學教授布萊恩 · 葛林（Brian Greene）說：「給時間下定義的難處在於我們很難，甚至不可能不用時間這兩個字來給時間下定義。」牛頓曾給時間下了一個定義（牛頓時間）：時間是物質世界的一部分，是一個事件在其中依序發生但獨立於事件的維度和量度。而愛因斯坦則更喜歡「時間就是鍾所測量的那個東西」（Time is whatever clocks measure）。

綜合起來我們可以試著給時間下一個定義：時間是我們生活其間的四維空間中的一維，是一個與三維立體空間並存的另一個坐標軸。時間是一種度，是可以用鍾來測量的度；時間也是一種力，是一種阻止事件同時發生並保持事件有序發生的力。而在實際生活中，物質重複性的運動和事件的間隔被用來定義時間與時間的單位。這個重複性的運動和事件的律動，就是韻律和節奏。有了這個可操作的時間的定義，我們就可以用這個定義來製造測量時間的鐘：一個自主的、做節奏性運動的物質或裝置。

人造的鐘作為計時器，從最早的日晷、滴漏、沙漏、機械擺鐘，到現在的石英鐘和原子鐘，不論其形式和構造發生了多少變化，其原理都和自然的鐘一樣：律動；其核心都是一個：振蕩器。目前世界上人類計量時間最精確的標準鍾——原子鐘，就是利用自然界的原子吸收或釋放能量時發出的周期性輻射波頻率來計時的。 1967年和1997年召開的國際度量衡大會把在絕對零度和零磁場環境下，處在基態的銫133原子在兩個超精細能階間躍遷所產生的輻射波經歷9 192 631 770個振動周期的時間定為國際單位制（SI）中時間的基本單位——秒。這個人類計時的標準鍾「銫鐘」就是一個自然的鐘，是自然物質的本來屬性，是自然的規律。現在人們所製造和使用的鐘都是以這個自然鐘的韻律為標準來校時的。

因此，鍾是一種物質，既是人造的物質，更是自然的物質。

鍾是一種物質的運動形式，是大自然的節奏規律，是物質的普遍內在屬性。

生物鐘和生物鐘的起源

生物，也是一種物質，只不過是一種「生」物，是能一物生一物的有「生」命的物質。生物鐘，因此也就是萬千自然物質鐘的一種，也叫生物節律或生物韻律，是指不同生物體內各種隨時間變化而做周期性變化的生理生化活動。廣義的生物鐘是指生物體所表現的所有的生物節律，如我們心臟的跳動、肺的呼吸，昆蟲翅膀的扇動等。而平常所說的生物鐘是指地球上的生命隨地球的周期性運動而產生的各種周期性變化的生理生化活動。例如，以 24小時為周期的人的血壓、體溫、體力、情緒等生理指標的律動，植物花的開閉和葉片的光合作用等，都是隨地球的自轉而產生的晝夜變化律動。而眾多生物以年為周期的、在春秋季的繁衍以及在冬季的冬眠則是由於光照時間隨地球圍繞太陽的公轉而呈周期為一年的變化。繞地球旋轉的月球又給地球上的環境，特別是海水的環境，造成了一個以月和半月等為周期的韻律，從而使海洋沿岸的動物產卵、排精等都具有相應的周期性。這種地球上的生命隨地球和其他星球的節律性運動而表現出的節律性現象就是我們通常所說的生物鐘。生物鐘和非生物鐘在運動形式上都是物質的周期性運動，但在機理上有著質的區別。非生物鐘是物理力作用的結果，而生物鐘則是生物化學反應的結果。

從生物的演化和自然選擇原理來說，地球上所有的生命現象都是大自然對生物適應環境的演化選擇的結果。由於生命約出現於地球形成 10億年之後，從它誕生開始，生命最簡單的生物分子之間的生物化學反應就受到地球上早已存在的各種物質和環境因素的影響，其後的變化也都在地球環境的掌控之中，因此地球上生命的一切活動都受到地球周期性律動的影響，所有的生物節律也都是環境對生物演化的選擇的結果。從這個角度看生命，生物的節律性運動和生物鐘應該是普遍的生命現象。

地球在宇宙中最明顯的律動就是圍繞太陽的公轉和圍繞自己軸心的自轉。地球自轉的周期為 23時 56分4秒，圍太陽公轉的周期為365.25天（圖 1）。地球還有一個圍著它繞轉的衛星：月球。月球公轉的周期為 29.5天（朔望月）。這樣月球繞著地球轉，地球和月球一起繞著太陽轉，這些地球和地球環境的旋轉律動無時無刻不在影響和控制著地球上包括生物在內的一切物質和物質的運動。而太陽是地球上所有生命的能源和動力，生命的運動不能不順從於太陽能源的周期性律動而隨之律動。這就讓我們不難理解生物為什麼會有生物鐘，為什麼生物鐘的律動頻率與地球及月球的律動頻率是同步的。只有當生命的節奏與自然環境的節奏吻合的時候，生命才能夠更好地生存，才能在生物演化的過程中被自然選擇而保存下來。而以 24小時為周期的地球圍繞太陽的律動是影響生命節奏的最重要的律動，因此地球上的生命活動也都跟隨著能量來源的節奏晝夜 24小時不停地、有序地變化。這個生物周期為 24小時的節奏性運動稱為日節律或晝夜節律（circadian rhythm）。

最常見的日節律就是植物的光合作用和動物的晝夜活動。植物的光合作用把太陽光的能量轉化成了化學能，植物的化學能又被轉化為動物的化學能。生物的食物鏈實際上就是一個能量的傳遞鏈，這條鏈的源頭所吸收的是太陽光的能量。太陽光在地球上的律動導致了地球上食物鏈各個環節的律動，因此最普遍和常見的生物鐘就是以日為周期的生物鐘。由於太陽光一方面給生物提供能量，另一方面也對生物的大分子如 DNA有損傷作用，因此生物也演化出了為保護 DNA而躲避強光的生物鐘行為，如動物為避免中午太陽的高溫而在早晨和傍晚覓食的生物鐘行為。生物除了晝夜節律，還有周期比日長的節律，叫做長日節律（infradian rhythm），如女性生理性活動的月節律，植物的四季變化，動物的生殖、遷徙和冬眠等年節律。動物還有周期比一日短的節律——短日節律（ultradian rhythm），如人的心臟跳動節律和呼吸節律。這些各種形式的生物的自主的節奏性變化和運動就是生物鐘。

生物鐘是自然對生命適應生存環境的一種生命的運動形式的選擇，它是生存環境的律動在生命中的反映，因此生命的每種律動都有與之相對應的環境的律動。日節律、月節律、年節律是地球和月球在星際中轉動的節律，也是地球上生物生命活動的最常見和最基本的節律，是生物最基本的鐘。它告訴和指揮我們活動的時間，也告訴和安排我們休息的時間。

生物鐘的發現

人類最早認識到的生物鐘現象是人自身的周期性變化，以及植物的葉和花的朝夕節奏性變化。東方世界中國的古代哲學家對人體和自然的相互關係特別重視，早在公元前 300年的戰國時期，《黃帝內經》就詳細描述了人的身體狀況隨季節變動而變化的周期性現象以及人體的脈象節奏。植物是地球上早期出現的生命形式，也是食物鏈最底層的物種，它們的養料來源於陽光、空氣和水，它們都需要太陽光能來進行光合作用，因此植物的晝夜節律運動是最普遍也是最明顯的現象。古代有很多關於植物節奏性活動的記載。西方世界有記載的最早關於生物鐘的故事也發生在公元前300多年，古馬其頓國王亞歷山大大帝手下的船長安德羅斯申尼斯（Androsthenes），曾向亞歷山大大帝描述羅望子樹的樹葉晝夜開合的運動的現象。而正式提出和記載植物的生物鐘行為的人是大家熟知的、以創建動植物分類和命名法而享譽世界的瑞典博物學家林奈（Carolus Linnaeus）。林奈在觀察和研究植物時注意到菊花每天花開花閉的時間幾乎一致，同時他注意到不同的花每天開閉的時間不一樣。於是林奈就把不同的花在地上擺了一圈，不同的花在不同的時間花開花閉就構成了一個生物的報時鐘。

全世界首先用科學的方法來研究生物節奏的是 18世紀的法國天文學家讓—雅克 · 道托思 · 麥蘭（Jean—Jacquesd』 Ortous de Mairan）。他在研究地球運轉的同時注意到含羞草在白天時葉是張開的，但到了晚上就閉合了。於是他好奇地把含羞草放到一個不透光的盒子里，然後觀察葉的變化，結果發現含羞草的葉在恆定的黑暗中仍然保持了它以 24小時為周期的晝夜變化。麥蘭第一次記錄了內源性的、而不是光或其他外因造成的晝夜節律性的振蕩，無意中成為第一個發現日節律的人。麥蘭的發現比日節律這個詞的正規使用早了230年，並且他也是第一個用恆定環境來檢測和判斷一種生物節律是受外部刺激的還是內源性的人。

繼麥蘭之後，法國農學家亨利—路易斯 · 杜哈麥 · 芒修（Henri—Louis Duhamel du Monceau）做了一個類似的實驗。他把含羞草放到了一個黑暗並保持溫度恆定的環境中，發現含羞草的葉的晝夜變化仍然存在，從而發現了生物鐘節律不僅不依賴於光，而且不依賴於溫度，進一步提示內源性生物鐘的存在。 1832年，瑞士植物學家艾爾芬斯 · 坎道拉（Alphonse de Candolle）發現，植物的葉在恆定的條件下的律動周期並不完全與地球的自轉周期相同，有的植物律動周期比 24小時長一點，而另一些則短一點，這從另一方面提示生物鐘的節律是獨立於環境的、自主的節律，否則它們的節律周期應該和地球自轉一樣。

上述三人的工作都從不同的方面指向了一個自主的、內源性的生物鐘的存在，但他們三人的工作在當時並沒有引起其他科學家的注意。在他們之後的達爾文也做過類似的研究，並和他的兒子一起共同發表了他們對生物鐘研究的結果。

近代對生物鐘的廣泛和深入的研究是從 20世紀中期開始的。德國生物學家歐文 · 本林（Erwin Bunning）、尤金 · 沃爾特 · 路德維格 · 阿紹夫（Jürgen Walther Ludwig Aschoff）和美國生物學家科林 · 皮登覺（Colin Pittendrigh）被認為是生物鐘（也稱時間生物學）研究領域的創始人。本林研究的是植物的葉閉合活動的生物鐘行為；阿紹夫研究的是人的體溫、活動等和鳥類的一些生物鐘行為；而皮登覺研究的則是果蠅運動的生物鐘行為。三個人所研究的生物系統雖然不同，但三個人都總結出相同的關於生物鐘的幾個基本特徵。

◇ 生物鐘是內源的、自主的、不依賴於環境變化的生物節律。

◇ 晝夜節律的生物鐘周期不是精確的24小時，而是接近於24小時。

◇ 生物鐘具有溫度補償的性能，能在不同的溫度條件下保持穩定。

◇ 光照不是產生節律的原因，但能夠調節和重置晝夜節律生物鐘的相併使其同步。

這個時期的生物鐘研究雖然對生物鐘存在的普遍性以及生物鐘的某些基本特徵和規律有了較為深入和廣泛的了解，也知道怎樣用光來重置生物鐘的啟動和用化合物來停止生物鐘的運行，但此時的研究還基本停留在對現象的描述和對機理的猜想階段，而對生物鐘的元件和運行機理卻還一無所知。生物學家們還無法從細胞和分子的水平來想像一個生物鐘的構造和生物化學反應的原理和過程。

生物鐘在生物體中的部位

在明確生物鐘的現象後，科學家自然想知道生物鐘是什麼樣的？它在生物體內的什麼部位？由哪些組織和細胞構成？這個鐘是如何工作的？生物體內有一個鍾還是多個鐘？不同的鐘之間是如何配合工作的？

對於生物現象的許多機理研究都是在大鼠、小鼠和果蠅這三種動物模型中展開的，它們也同樣被用來研究生物鐘的機理。美國約翰 · 霍普金斯大學的瑞科特（Curt Paul Richter）教授在 20世紀 60年代對大鼠的生物鐘行為做了多方面的詳細研究，在代謝、內分泌、神經等多個系統中探索了影響生物鐘行為的元件和機理。他用手術的方法分別去掉了大鼠的腎上腺、性腺、腦垂體、甲狀腺、松果體、胰腺等所有他能想到的腺體，也用了電擊、振動、麻醉等各種處理，都沒有能消除掉大鼠的生物節律。直到他在大鼠的大腦各個部位做了 200多次手術實驗後，最終發現了大鼠下丘腦的前端是大鼠生物鐘的中心。當他用手術的方法損傷了下丘腦前端的時候，他發現大鼠的多種生物節律被破壞了，因此瑞科特教授是世界上第一個指出下丘腦的前端可能是哺乳動物生物鐘的振蕩器所在的人。後來美國加州大學伯克利分校的朱可（Irving Zucker）教授和他的學生史泰芬（Friedrich Stephan）以及芝加哥大學的莫爾（Robert Moore）教授對下丘腦做了進一步的精確損傷研究，發現了下丘腦前端的視交叉上核是啟動大鼠生物鐘的關鍵元件。當他們人為地損傷了視交叉上核時，大鼠的內分泌節律和行為節律就喪失了，由此判定視交叉上核可能是大鼠生物鐘的起搏器。

最終對視交叉上核的生物鐘身份的確定是通過兩個關鍵的體外和體內實驗。日本東京大學（TheUniversity of Tokyo）的井上進一（Shin—Ichi Inouye）和川村宏（Hiroshi Kawamura）直接測量了視交叉上核神經細胞在體內和體外的電生理活動，發現視交叉上核神經細胞的電生理活動是以 24小時為周期的日節律活動，由此確定了視交叉上核為哺乳動物生物鐘的振蕩器。後來的許多實驗進一步證明，哺乳動物的很多節律性行為和生理活動，如睡眠、運動、警覺、激素水平、體溫、免疫功能、消化功能等，都受視交叉上核調控。如果沒有視交叉上核，這些生物節律就都消失了。雖然後來的研究發現體內其他許多細胞和組織也都有它們自己的以 24小時為周期的生物鐘，但視交叉上核起到了一個調控和協調周圍組織的生物鐘保持同步運行的作用，從而被稱為「主鍾」。

視交叉上核的結構和它在腦內的位置決定了它作為生物鐘的起搏器和振蕩器的合理性。一方面它是大腦中許多直接從視網膜接受神經信號的核之一，通過視網膜下丘腦束從視網膜上的一些光敏神經節細胞中接受信號；另一方面它和大腦的其他許多部分相互作用，將信號傳遞給大腦的其他部位。

視交叉上核由約 20 000個神經細胞所組成，位於視神經交叉的上面。它的背部是一群具有在無光的環境里也能保持自主的約 24小時節律活性的神經細胞；而它的腹部兩側則是兩群活性受光調控的神經細胞。視網膜上含有黑視蛋白的神經節細胞通過視網膜下丘腦束直接和視交叉上核的腹部兩側相連接。有光照時，視交叉上核的腹部兩側神經細胞就會把光照的信號傳遞給整個視交叉上核，視交叉上核整合來自各方的信號，從而進行節律同步調節。一種有γ—氨基丁酸介入的機制被認為是起到了偶聯視交叉上核的腹部區和背部區的神經細胞的作用。視交叉上核再把這些節奏性的信號傳遞到其他下丘腦的核群和松果體去調節體溫以及產生皮質醇和褪黑素等激素。視交叉上核同時也產生多種神經遞質和多肽，如血管加壓素和血管活性腸肽。

生物鐘是一個生物適應環境的古老的機制，從原理上講，地球上所有的生物都生活在同一個周期為24小時的日光變化的環境中，並且每種生物都是從單細胞演化而來，因此每個生物體的每個細胞都可能有一個生物鐘。事實似乎也證明正是如此。果蠅和鼠的生物鐘被發現存在於多種組織中，小鼠在體外生長了 30年的成纖維細胞株中的生物鐘基因的表達仍然呈現周期為 24小時的節律性變化。從古老的單細胞生物如藍藻，到複雜動物如人，在各種不同生物的不同細胞中，都有生物鐘的存在。不同細胞中的生物鐘各自分管著不同的節律性功能，而複雜動物大腦中的生物鐘，起到了協同整合和介導光的調控的作用。

在人等哺乳動物中，下丘腦的視交叉上核就是這樣一個協調周圍組織「子鍾」的「主鍾」。大腦是人體的司令部，大腦中的生物鐘也是人體的司令鍾。

生物鐘的分子機理

對生物鐘的分子機理研究最早是在果蠅中展開的，動物中最早被闡明機理的生物振蕩器是果蠅的日節律的生物振蕩器，最早研究果蠅生物鐘行為的科學家是美國加州理工學院的生物學家本哲（Seymour Benzer）教授。他和他的學生克洛普克（Ronald Konopka）在 20世紀70年代首先運用遺傳學的方法，用化合物誘導了果蠅 DNA的突變，然後從發生了基因突變的子代果蠅中篩選到了生物鐘行為發生了改變的果蠅突變種。這些變種果蠅有的是完全失去了日節律的變種，它們的活動在恆定無光的環境里變得毫無規律，叫「無周期突變」；有的雖然仍然保持規律性的運動，但它們的日節律周期變得長短不一，有的比24小時長，叫「長周期突變」；有的比 24小時短，叫「短周期突變」。而且，這些突變的性狀是能夠遺傳的。這些遺傳學實驗揭示了生物鐘基因的存在，首次向科學界證明果蠅的生物鐘行為是基因調控的。本哲和克洛普克將他們發現的生物鐘基因命名為「周期基因」（period/PER），並在果蠅的基因染色體上確定了PER基因的位置。這是世界上第一個被發現的生物鐘基因。

最終證明和明確基因是生物鐘行為的決定因素是生物鐘基因的克隆。在美國布蘭達斯大學（Brandeis University）的分子生物學教授羅斯巴什（Michael Rosbash）和遺傳學教授霍耳（Jeff Hall）是一對籃球場上的好戰友，球場讓他倆經常有機會在一起討論一些科學上的新發現。當本哲和克洛普克發表了他們關於果蠅生物鐘突變種的時候，羅斯巴什和霍耳注意到了這一發現的重大意義，於是他們倆就決定合作來克隆這個果蠅的生物鐘基因。經過了2年多的努力，羅斯巴什和霍耳的實驗室終於在 1984年從果蠅中克隆到了第一個生物鐘基因： period/PER基因。繼 PER基因之後，另外幾個生物鐘元件基因 TIM、 CLK、CYC、VRI和PDP1等也相繼被克隆。10年後，當時在美國西北大學（Northwestern University）的約瑟夫·高橋（Joseph Takahashi）教授又在1994年發現了小鼠的生物鐘基因 CLK（CLOCK），並在 1997年克隆了 CLK基因，他成為發現哺乳動物生物鐘基因的第一人。從此，生物鐘的研究發生了根本的改變，從對現象的描述和對機理的猜測，進入在細胞和分子的水平上解析生物鐘的元件和闡明機理的研究。

經過 30年的研究，科學家現在對動物中以 24小時為周期的生物鐘的構成和機理已經有了基本了解。動物生物鐘的循環基本上是一個基因表達的負反饋環路，是一個基因表達的振蕩器和過程。在這個過程中有兩個調控基因轉錄的異二聚體蛋白起了關鍵作用：一個是直接作用於 DNA促進轉錄的轉錄因子 CLK和 CYC的二聚體 CLK—CYC，另一個是抑制CLK—CYC轉錄功能的PER和 TIM的二聚體PER—TIM。 CLK—CYC的功能是促進一系列包括 PER—TIM在內的和生物鐘行為相關的基因的表達。這些基因的啟動子部位都有一段稱為 E盒元件的DNA序列，CLK—CYC作用於 E盒序列促進這些基因的表達。表達後的 PER和 TIM蛋白先在細胞質中逐漸累積，到了晚上當兩種蛋白累積達到一定的量後又被轉運到細胞核中轉而抑制 CLK—CYC的轉錄活性，從而抑制它們自己以及所有 CLK—CYC下游基因的表達，減少被表達的量。而在細胞質中的 PER蛋白被逐漸水解，從而構成了一個以 24小時為周期的負反饋基因轉錄和翻譯的振蕩（圖 2）。

這種從 24小時為周期的節律具有一種特性，就是它的起始點可以被光照重新設置。這個重設置過程也是一個由蛋白質介導的生物化學過程。在果蠅中，這個有重設置功能的蛋白稱為 cryptochrome（CRY）。CRY蛋白有感光的功能，它和 TIM的相互作用是光依賴的，並且這種相互作用的結果是 TIM的降解。而失去 TIM的 PER蛋白不穩定，最終也在有光照的白天被降解，其結果就是減少了對 CLK—CYC二聚體功能的抑制，從而使得 CLK—CYC介導的基因轉錄重新開始。

生物鐘是普遍存在的，提示它在生物演化史中是一個古老的現象。果蠅和哺乳動物中的生物鐘基因相似，但和植物及單細胞生物的基因不同。不同生物生物鐘基因的不相似性提示生命的起源是多元平行的起源。雖然不同種生物的生物鐘基因多種多樣，但它們的工作原理都是類似的：基因表達的負反饋調節。這個生物振蕩器就是所有生命所共有的、最基本的生物化學反應的振蕩器：基因表達的振蕩器。

生物鐘的功能

所有的生物性狀都是自然對生物適應環境的變化選擇的結果。有利於生存和繁殖的性狀就在生物演化的過程中被自然選擇保留了下來，反之則被淘汰。生物鐘也是一樣。生物鐘是生物在長年的演化過程中被環境選擇出來的一種預見和預警機制，它預見一個規律性事件的發生，通常是食物和危險的出現。生物鐘讓一個生物個體預見到食物的定時出現而提前準備並及時到場；生物鐘也預見不利於生理活動的事件，比如高溫和寒冷的定時出現而提前規避。能掌握環境變化規律並預見環境變化的物種顯然有生存和繁殖的優勢，因此被自然所選擇。生物鐘的元件和機理就這樣在長期的生物演化過程中被自然選擇保留了下來，成為了普遍的生物現象。光照的亮度變化選擇和保留了日節律生物鐘的構造和機制，而光照長度的變化則選擇和保留了年節律生物鐘的構造和機制。

人體的生物鐘以及和健康的關係

人的生物鐘就是人體內隨時間作周期變化的生理生化過程、形態結構以及行為等現象。人體內的生物鐘多種多樣，人體的各種生理指標，如脈搏、體溫、血壓、體力、情緒、智力等，都會隨著晝夜變化做周期性變化。例如，體溫早上4時最低，下午6時最高，相差有1 ℃多。

科學家經過多年的研究，已經對人體的許多生理生化活動的晝夜節律現象有了比較清楚的了解，比如（圖3）：

生物鐘的正常工作對人的健康起著重要作用。生物鐘失調會導致失眠、體乏、抑鬱、免疫功能低下甚至產生包括腫瘤在內的各種疾病。根據人的生理生化活動的周期性變化，人可以合理安排一天的活動，從而使工作和休息效率達到最高，也使得人的身心健康狀態達到最佳。

因此，鍾是一個計時器和報時器，它記錄和告知我們事件在時間上的規律性。

鍾是一種力量，它指揮著世界萬物按不同的周期，有序地做節奏性運動。生物鐘是大自然中各種自然鐘的一種，是生命物質適應物質世界基本運動規律的一種生命運動形式，是大自然對生物演化的選擇，它賦予了生命以預見和應對自然環境變化的能力。了解和順應大自然賦予我們的生物鐘，會使我們的生活更加健康、和諧和愉悅。

作者簡介 |俞強

早年參加生物鐘的分子生物學研究，是生物鐘分子生物學研究的開拓者之一，對生物鐘基因的發現作出過重要貢獻。後期轉入腫瘤機理、抗腫瘤藥物以及中草藥機理的研究。曾在波士頓大學（ Boston University）醫學院擔任助理教授、副教授。 2002年應中國科學院「百人計劃」邀請回國受聘於中國科學院上海藥物研究所，擔任研究員、課題組長、博士生導師、學術委員會委員。同時擔任中國抗癌協會抗癌藥物專業委員會委員。

註：本文節選自《饒有興趣的大腦》一書。

附作者參與這項工作的主要文獻

1. Q. Yu, A. G. Jacquier, Y. Citri, M. Hamblen, J. C. Hall and M. Rosbash. (1987). Molecular mapping of point mutations in the period gene that stop or speed up biological clocks in Drosophila melanogaster. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 784-788.

2. Q. Yu, H. V. Colot, C. P. Kyriacou, J. C. Hall and M. Rosbash. (1987). Behavior modification by in vitro mutagenesis of a variable region within the period gene of Drosophila. Nature 326: 765-769.

3. Y. Citri, H. V. Colot, A. C. Jacquier, Q. Yu, J. C. Hall, D. Baltimore and M. Rosbash. (1987). A family of unusually spliced and biologically active transcripts is encoded by a Drosophila clock gene. Nature 326: 42-47.

4. Liu, X., L. Lorenz, Q. Yu, J. C. Hall, and M. Rosbash. (1988). Spatial and temporal expression of the period gene in Drosophila melanogaster. Genes & Dev. 2: 228-238.

5. J. C. Hall, S. J. Kulkarni, P. Kyriacou, Q. Yu and M. Rosbash. (1990). Genetic and molecular analysis of neural development and behavior in Drosophila. In: Developmental Behavior Genetics (ed. M. E. Hann), pp100-112, Oxford Univ. Press, New York.

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