【連載】漫談PHA(4)全自動細胞工廠——PHA的生物合成

本文首發於微信公眾號藍晶實驗室

作者：尹進

————————————————————————————————

上上期和上期的漫談PHA，分別介紹了聚羥基脂肪酸酯PHA——一種來自微生物的天然高分子材料——在醫學組織工程領域和藥劑學領域中的應用。大家看完有沒有覺得PHA棒棒噠？

那麼問題來了，我們如何得到這種材料呢？

前幾期的作者北華揚天同學去參加一個偉（zhuang）大（bi）的項目了，這個問題交給了我代為回答[捂臉]。所以，本期專欄，就由我來給大家介紹下PHA的生物合成。

PHA來源於微生物

前幾期的介紹中已經提到，PHA是微生物體內的碳源和能量的儲存物質，就好比植物儲存澱粉、動物儲存脂肪。動物有胖瘦，同樣的，不同的微生物儲存PHA的能力也不同。顯然，能夠大量積累PHA的微生物更符合工業生產的需求，例如代表性的PHA生產菌——羅氏真養菌，其體內積累的PHA就能佔到細胞乾重（除掉水分後的細胞重量）的80%。

使用生物反應器（發酵罐），可以給微生物提供適宜生長的條件（養分、溫度、pH、溶氧等），從而使其大量繁殖並積累PHA。之後，將這些微生物富集到一起並提取純化其體內的PHA，就可以得到原始的PHA材料。

不同的PHA的合成途徑不同

PHA是一類具有相似化學結構的高分子化合物的統稱，微生物合成不同的PHA所用的途徑是不同的。這裡的途徑是指養分（一般為碳源）在微生物體內經過一系列酶催化反應最終變成PHA的過程。某一種特定的PHA可能對應一個或多個合成途徑，這些途徑里，有些是天然存在的，有些是在實驗室里人為創造出來的。將已知的PHA合成途徑都寫下來，就得到了下圖：

沒關係，

今天我們不講細節。

PHA的合成途徑有那麼多，所以目前還沒有一種「超級微生物」能擁有全部的途徑。某一種微生物，只有其中一部分合成途徑，所以只適合用來生產某一種PHA（姑且叫A品種吧），另外一些有其他合成途徑的微生物，則適合用來生產另外一種PHA（B品種）。還有些微生物，雖然擁有多種PHA合成途徑，但是在不同培養條件下，發揮作用的途徑不同，所以會出現某類微生物在條件A下合成A品種，在條件B下合成B品種的情況。

微生物就好比是一個細胞尺度的微小工廠，裡面有不同的生產線（PHA合成途徑），不同的生產線負責生產不同的產品（PHA）。

全自動細胞工廠

來看看騰哥是怎麼描述微生物細胞工廠的：首先，這個工廠的運轉是全自動的，無需人值守。其次，如果工廠出現了問題，它可以自己找到問題並修復。這兩點已經很厲害了，而更神奇的是，工廠每隔30分鐘就能在它旁邊複製一個同樣全自動、可自我修復的自己。另外，這個工廠非常小，窄的地方只有500納米左右。

PHA就是由這種全自動的細胞工廠來合成的。其實不光是PHA，所有微生物發酵產品（如抗生素、氨基酸、啤酒、酸奶等等）都是由全自動細胞工廠生產的，它們的區別只在於工廠不同。

就像工廠可以改建生產線一樣，微生物也是可以改造的。我們可以把一個工廠（微生物）里的某一個生產線（PHA合成途徑）改成另一個；也可以在已有生產線的基礎上添加另一個；當已有的多個生產線相互干擾時，還可以拆除不必要的生產線（刪除合成途徑）。

這種改造細胞工廠的技術涉及到代謝工程和合成生物學，就不在這裡展開說明了，有興趣的小夥伴可以參考張浩千博士的知乎live。

現實中的工廠生產線要有一套編程系統來進行控制，微生物細胞工廠里也有這樣一套控制系統，就是DNA。我們對微生物的DNA進行修改，就是對細胞工廠的生產線進行重編程，從而達到提高效率、增大產量的目的。

其實……

我們就是生物領域裡的碼農。

我們來小結一下

• PHA的合成是由微生物這種全自動細胞工廠來完成的；

• 不同的PHA對應著不同的生產線（合成途徑）；

• 細胞工廠里的生產線可以人為的進行重編碼（代謝工程、合成生物學）。

最後來兩句，真的只有兩句！

從PHA的合成到它們的生產，從微小的細胞工廠到巨型的鋼鐵工廠，其實這中間還有很多路要走。Bluepha目前致力於PHA的生產和應用，期待在不久的將來，我們能生產出PHA產品，我們一直在努力。

下一期……我們大概可以聊一聊PHA的發酵工藝和生產了。

PS：為了保持漫談PHA系列的風格，筆者已經很盡（dou）力（bi）了。

參考文獻

[1] 天然高分子基新材料——微生物聚羥基脂肪酸酯，陳國強，魏岱旭，化學工業出版社

[2] Li T, Ye J, Shen R, et al. ACS Synth. Biol. 2016, 5:1308-1317.

————————————————————————————————————————

歡迎關注藍晶實驗室微信公眾號

推薦閱讀：