人體的一些「鍾」，與睡眠和抑鬱症有關

文/Daisy

我們人體幾乎每一個細胞內都存在「生物鐘」，這些生物鐘一旦出現問題，將進一步影響我們人體內環境的穩態。目前種種研究結果都表明，生物鐘紊亂的人更容易患上抑鬱症。仔細回憶一下，似乎一些中醫養生書籍也透露過與此有關的養生之道，比如「晚上23點前入睡有利於肝膽經的活動」,又如「讀書不可過子時，蓋人當是時，諸血歸心，一不得睡，則血耗而生病矣」，這些都在強調順應生物節律的重要性。睡眠紊亂真的會讓人心情變糟、記憶力下降、影響工作和生活。臨床研究也表明，很多抑鬱症患者在被確診為抑鬱症之前，已經經歷了較長時間的睡眠問題。睡眠背後隱藏的生物節律與抑鬱症存在怎樣的關係？

掌管生物節律的生物鐘

我們人體是一個高度複雜而統一的整體，由不同類型的細胞組成器官，不同器官又有序的組成系統，消化系統負責分解和消化食物，血液系統負責運送營養和廢料，生殖系統負責繁衍後代等等，這一切工作都遵循生物節律、有序的進行。

人體內幾乎每一個細胞內都存在生物鐘，它能從基因轉錄和轉錄後水平調節細胞內某些基因的節律性表達，周期約為24小時。哺乳動物體內的生物鐘工作過程主要包括兩個連鎖的轉錄/翻譯負反饋，涉及到4個相互作用的生物鐘蛋白：CLOCK、BMAL1、PER、CRY。位於下丘腦視交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）內的生物鐘和身體其它部位的生物鐘分子結構一樣，也起著維持生物節律的作用，但該部位的生物鐘是其他生物鐘的「主管」，即主鍾（master clock）。SCN是唯一能接受光刺激的生物鐘，外界光線信號能通過視網膜傳遞到SCN處，該處的生物鐘受光刺激而「重啟」，進而對身體其他部位的生物鐘進行「重啟」調節。主鍾和其他部位的生物鐘主要不同在於主鍾神經元具有高度的細胞間耦合，更穩定的維持生物節律，而其他部位的生物鐘較易受主鐘的影響。

SCN除了受到光信號的刺激，還接其它外界感覺信息、身體內穩態信息等有關的神經傳入，進一步調整生物節律，在轉錄或轉錄後水平影響體內基因的表達。

圖一 主鍾位於下丘腦視交叉上核，該部位由2萬多個神經元組成，可以劃分為核心和外殼兩部分。即使沒有外界光照的刺激，外殼部分的生物鐘也能維持周期約為24小時的神經放電活動。SCN能對外周的生物鐘進行重調，影響存在於脂肪組織、肝臟、消化器官、肌肉等部位的生物鐘，進而影響其功能。

生物鐘紊亂更容易患抑鬱症

生物鐘紊亂的人更容易表現出抑鬱、焦躁的情緒，更容易患上抑鬱症。

實驗中發現，將老鼠輪流置於有燈光照射和黑暗的環境中，模擬白天和黑夜的不斷交替的環境，使白天和黑夜的交替時間分別為3.5小時，這樣老鼠的晝夜周期大大縮短，結果發現老鼠體內的糖皮質激素逐漸上升，並表現出抑鬱樣行為。

將SCN內與生物鐘有關的基因Bmal1沉默（不表達或低表達）後，老鼠表現出焦慮、無助等情緒障礙樣行為，而老鼠體內糖皮質激素的生物節律發生了改變，和其他老鼠相比，進食同樣多的食物，SCN破壞的老鼠更易發胖，這也表明SCN與人體代謝有關。

生物鐘SCN可以受到多種因素影響而改變人體的生物節律，生物鐘紊亂背後反映的是身體內環境穩態的破壞。

影響生物鐘SCN的因素

電燈的出現已有一百三十多年，如今，燈光的使用無處不在，街道上的廣告屏幕、汽車燈、家裡的吊燈、檯燈、電腦和手機屏幕等等。原始人類並沒有電燈照明，形成了適應外界自然光而生活起居的一系列生物節律。有研究報道，晚上的光線直接擾亂鍾基因的表達，剛入夜時的光照增加PER基因的表達，導致晝夜節律相位延遲，而深夜時的光照降低PER基因的表達，使晝夜節律相位提前。

乙醯膽鹼通常被認為是人體保持覺醒的信號。不論對於人類這種日間動物，還是老鼠這種夜間動物，大腦皮質中檢測到的乙醯膽鹼含量存在穩定的節律變化，研究發現睡眠中的乙醯膽鹼分泌量最低，而日常活動中分泌量達到峰值。乙醯膽鹼系統功能下降與SCN的生物鐘紊亂有關，早衰和老年痴呆症腦內的乙醯膽鹼功能減退，臨床上表現出生物鐘紊亂有關的睡眠問題。

此外，SCN接受來自中縫核的神經傳入，中縫核為人腦內的血清素中心，產生血清素的神經元直接調節SCN的功能，SCN內也存在大量血清素受體，目前還不清楚血清素神經元如何影響SCN的功能，但可以肯定，腦內血清素系統出現紊亂，也會影響生物鐘的功能。其它腦內神經遞質和甾體類激素也影響了SCN的功能。生物鐘紊亂的背後隱藏了身體其他問題，反映出人體內分泌系統、基因表達水平、神經可塑性等等問題。

改善生物鐘是治療抑鬱症的一個方向嗎？

很多抑鬱症患者都存在生物鐘紊亂，季節性情感障礙患者體內褪黑素的生物節律存在異常。褪黑素是由松果體分泌，通常在夜晚分泌量達峰值，臨床上用於治療失眠。統計發現，季節性情感障礙患者晚間褪黑素的分泌持續時間隨季節發生改變，冬季的夜晚褪黑素的分泌持續時間比其它人要長的多。

圖一 松果體幾乎位於大腦正中位置，緊挨著丘腦，圖中金屬器械指向的圓形結構即為松果體。在一些宗教文化中，被認為是「第三隻眼」。分泌的褪黑素參與了睡眠和覺醒。此圖來自作者所在實驗室，未經本人授權禁止他用。

一項對雙相情感障礙患者的睡眠調查中發現，其中有一半患者的睡眠時相存在異常，24小時內總褪黑素的分泌量更低。重性抑鬱障礙患者的情緒波動很大，早上醒來時情緒非常差，到了晚上才有所改善，80%的重性抑鬱障礙患者存在失眠困擾，一天內身體溫度的變化也失去規律。

改善生物鐘功能、調整生物節律是否可以用來改善抑鬱症的癥狀呢？

較低劑量的K粉能夠快速緩解抑鬱癥狀，研究發現，低劑量的K粉能調整抑鬱症患者的生物節律，推測K粉的抗抑鬱症效果部分源於對生物鐘基因表達的調節。早在抗抑鬱藥物開發之前，醫生曾採用睡眠剝奪療法治療抑鬱症，該療法能快速影響患者生物節律而產生效果。

調整生物鐘功能幫助治療抑鬱症是一個可能的治療方向。

季節性情感障礙患者的病情隨著季節和日照時長而發生改變，光照治療對其療效顯著。最近的一項研究中，研究者比較了氟西汀（fluoxetine，一種抗抑鬱葯）和光照對重性抑鬱障礙（major depressive disoder）的治療效果，實驗中採用了色溫為3000K的白光燈，每天早上一醒來，抑鬱症患者和對照就接受半小時的光照，這樣持續了兩個月。結果發現，光照治療對重性抑鬱障礙也有顯著的改善作用，治療效果比氟西汀更好，當患者既服用抗抑鬱藥物又同時進行光照治療時，效果最佳。目前，光照療法的具體作用機制還不清楚，研究者們認為與調整患者體內的生物鐘存在一定關係，未來有望深入研究，與抗抑鬱藥物或其他治療方法相結合，更好的用於臨床。

睡眠問題加重生物鐘紊亂

加班到深夜、關燈後還遲遲不睡玩手機、通宵玩網遊，這都大大抑制了褪黑素的分泌，也導致我們越睡越晚。即使一次熬夜，生物鐘基因的表達也會發生暫時性的改變，這又進一步影響人體其他基因的表達。睡眠問題加重生物鐘的紊亂，造成內分泌系統失調、臉上容易長痘痘、皮膚變差，長久以往，還會影響海馬功能，導致記憶力和認知能力下降，還增加了患糖尿病、肥胖、心臟病、癌症的風險。雖然褪黑素參與了人類的睡眠與覺醒，在臨床上用於治療失眠，但最近的研究發現，褪黑素在治療抑鬱症中並沒有發揮顯著作用。而過量使用褪黑素，反而會對體內促性腺激素的釋放、女性月經周期造成不良影響。

抑鬱症的一項臨床診斷指標為睡眠紊亂，很多抑鬱症患者都存在入睡困難、早醒、易覺醒等睡眠問題。睡眠是調整我們人體生物鐘的無形之手，生物鐘受到外界光線的晝夜交替變換而不斷重置，進一步維持與晝夜節律同步的生物節律。對於那些經常熬夜、值夜班以及倒時差的國際航班工作人員，更容易受到睡眠問題的干擾，而導致生物鐘紊亂，也更容易患抑鬱症。

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