Her2基因突變和對應的靶向藥物

03-12

人表皮生長因子受體2（Her2，ERBB2）的過量表達和許多上皮細胞癌症的惡化程度密切相關。Her2高表達的腫瘤表現出強的轉移能力和侵潤能力，對化療的敏感性也較差，且易複發。在正常細胞中Her2的表達水平非常低，但是在胚胎髮育期表達量非常高，對發育過程的細胞增殖、分化、遷移等起重要的作用。

1、Her2基因突變情況目前在乳腺癌、卵巢癌、胃腸道癌症和肺癌里都發現了Her2基因的異常現象，下面這張圖來自一篇綜述，闡釋了Her2在不同癌種中的突變形式和頻率。其中過量表達是通過免疫組化檢測的，基因突變是通過基因測序檢測、基因擴增是通過原位熒光雜交檢測。

圖1：Her2在不同腫瘤中的突變狀態和比例。基因突變（直接測序）、過表達（免疫組化）、擴增（原位雜交）一般來說Her2基因在DNA水平上發生了擴增，差不多就會表現在蛋白過量表達，這個可以在上面圖的乳腺癌上可以得到印證，乳腺癌的Her2基因擴增比例是15-20%，過量表達也是15-20%，一般而言，但是二者也有差異，不會完全一致，如DNA水平上存在某種表觀遺傳性修飾，或者miRNA參與的調控等，使得Her2基因擴增和Her2蛋白過量表達存在不一致的情況。具體到用藥上，要看藥物的作用形式，如曲妥珠單抗（赫賽汀）本身就是結合Her2蛋白的抗體發揮作用，因此判斷療效的情況下還是免疫組化檢測Her2蛋白的過量表達情況。從圖1可以看出Her2基因在非小細胞肺癌的突變頻率是2%，但是Her2過量表達的頻率是11-32%，Her2擴增的概率2-23%，下面的圖2是源自另一篇文獻的數據，也印證了Her2基因突變在NSCLC的頻率並不是很高，相反過量表達和基因擴增倒是頻率很高，但是目前沒有確鑿的證據表明Her2的過表達或擴增與預後相關。但是Her2在肺癌里存在很高水平的高表達情況，這是否適合使用赫賽汀呢？（按照精準醫療的籃子試驗是這個邏輯），以及小分子靶向藥物阿法替尼（2992）等具有Her2靶點，對Her2過量表達有無作用，我們先往下看看文獻的報道和相應的臨床數據。

圖2：Her2在非小細胞肺癌的表達情況

2、Her2的靶向藥物Her2的靶向藥物不像是EGFR或ALK靶點的那麼多，而且很多的是蛋白大分子藥物，如曲妥珠單抗、帕托珠單抗等，這些都是需要冷鏈運輸的藥物，而且蛋白藥物易於變性失活的特點增加了仿製的難度。

表1：目前獲准上市的Her2靶點的靶向藥物曲妥珠單抗和帕妥珠單抗對於Her2陽性的乳腺癌治療已經很成熟，不過患者一段時間會發生耐葯，耐葯的原因有一定概率是Her2基因下游的PIK3CA發生了激活突變（乳腺癌中的概率是26%），這種情況往往需要曲妥珠單抗和mTOR抑製劑聯合使用。由於蛋白大分子藥物不能通過血腦屏障，因此出現腦轉移的乳腺癌患者單獨使用曲妥珠單抗獲益不好。Her2陽性的乳腺癌患者，通過拉帕替尼聯合卡培他濱表現出對腦轉患者有較好的療效。即對於腦轉移患者，相比蛋白大分子藥物，小分子酪氨酸酶抑製劑是有一定的優勢。

3、Her2與非小細胞肺癌需要明確的是，Her2基因擴增和Her2基因突變是兩種不同的突變形式，幾乎很少同時存在HER2基因擴增和HER2基因突變的情況。Her2突變在非小細胞肺癌的突變頻率不高，而且幾乎所有的突變都發生在第20號外顯子上。HER2基因擴增更多的是發生在吸煙的男性患者群體，HER2基因突變更多的是發生在不吸煙的女性患者群體。研究也顯示HER2基因擴增是EGFR靶點一代藥物的獲得性耐葯機制之一，Her2擴增被認為是對EGFR-TKI耐葯的一個機制，該耐葯機制與T790M突變是不同的。

圖3：Her2基因20號外顯子的突變形式，上面的氨基酸序列是Her2，下面的氨基酸序列是EGFR，兩者是同源基因，有一定序列相似度。肺癌針對HER2靶點的靶向藥物臨床結果也不具有一致性。一項研究對比了單獨化療與化療聯合曲妥珠單抗治療 HER-2 陽性的非小細胞肺癌，結果差異並沒有統計學意義。然而有小樣本實驗發現（6名FISH鑒定的HER2強陽性患者）在使用曲妥珠單抗聯合化療時有83%的響應率。對於HER2突變和HER2擴增分別進行的臨床試驗表明，僅有一個HER2突變的患者對對阿法替尼和達克替尼產生可耐受的相應。另一項II期臨床試驗表明，三名僅有Her2突變的非小細胞肺癌對阿法替尼響應，且展示了療效。這些數據雖然都是小樣本，但隱約也有一些線索，針對HER2不同的突變，應該使用不同的藥物和治療措施開展臨床試驗。那麼話說回來，如果基因檢測到HER2突變和擴增分別使用什麼藥物呢。按照目前的數據，如果是HER2突變，則使用不可逆的抑製劑阿法替尼。如果是HER2擴增，而且擴增倍數較高，可以使用曲妥珠單抗聯合化療，雖然目前臨床數據涉及的樣本量較小，但是值得參考，TDM1（也稱Kadcyla，是將曲妥珠單抗與一種干擾腫瘤細胞的生長的藥物DM1相結合組成的新葯）對於免疫組化檢測HER2陽性的肺癌患者的臨床試驗正在進行中，也期待有較好的成果呈現（NCT02289833）。但需要注意的是HER2的擴增與HER2的突變是不一樣的，不能盲目地使用阿法替尼。最後，不管是哪家基因檢測公司的報告，請一定要分析清楚是Her2基因的什麼類型的突變，基因突變、蛋白過表達還是DNA擴增。對於突變也要看是什麼類型的突變，是Her2的20外顯子插入突變嗎，如果不是這種類型的突變，相應的突變對應可以使用阿法替尼有什麼文獻數據、臨床試驗報道。Her2蛋白有1255個氨基酸組成，不是隨便一個Her2的氨基酸變了下，就說可以使用阿法替尼。略顯狂躁的基因檢測行業，有些公司為了討好患者和醫生，給予的檢測報告缺乏合理性、科學依據。參考文獻：1、Future Oncol. 2014 Jun，10（8）：1469-14862、Lung Cancer. 87 (2015)：220–2253、J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1997-20034、J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3):414-4195、Ann Oncol. 2004;15:19–27.6、Cancer. 2005;104:2149–2155. 聲明：本微信平台未註明來源的內容，皆為胡楊眾聯所有，轉載請註明出自"癌度"，否則將追究法律責任。本微信號註明來源為其他媒體的內容為轉載，轉載僅作為觀點分享，版權歸原作者所有，如有侵權，請發信至：[email protected]。