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新藥引進等不起,地下制售博生機 自製救命葯

按照自製葯指南手冊指示,病友完成了自製葯最後一道工序:灌裝膠囊。(南方周末資料圖/圖)

這是一群與死神纏鬥的病人,他們正在自己動手配製「救命葯」,哪怕面臨觸法、中毒甚至死亡的重重風險。

晚期肺癌患者的中位生存期只有14個月,而國外新葯進中國需重做臨床試驗,少則三五年甚至更久;並且,新葯極其昂貴。

自製葯所需的原料葯,在隱蔽的網路空間里聚集交易,渠道複雜、真假難辨,它們或多來自葯企、科研院所,還有個人家中。

「現在很多病人都變成醫生和化學家了,他們去買原料葯自己配藥吃。我接觸的中國病人,三分之一的人自己買原料葯吃。」肺癌專家、廣東省人民醫院副院長吳一龍

為了61歲的母親,凌昊決定最後一搏——自己購買原料、灌裝抗癌藥。

國內能用的葯都用過了,母親的肺癌仍不可避免地出現了腦轉移,凌昊這一次決定要吃9291——「這是最後的殺手鐧」。

「2992、4002、9291」是母親得病一年來,他在患者互助群里最常聽到的數字。這是病友們之間默契的代號。在藥品上市之前的研發階段,新葯都有屬於自己的數字代碼,現在多被當作是某個原料葯的簡稱。

AZD9291,就是第三代抗癌靶向葯奧斯替尼(Osimertinib)的代碼,由於在治療晚期非小細胞肺癌的臨床試驗結果表現優異,這款由阿斯利康公司研發的新葯已於2015年11月13日獲得美國FDA加速審批上市。但在中國,該葯還在臨床試驗之中,並未取得合法身份。

在「抗癌藥代購第一人」陸勇因海外代購捲入刑案風波後,中國重症患者的灰色購葯鏈,正變得更為隱蔽。一些病人依然通過陸勇這樣的中介或親身前往印度買葯;而另一些,則開始了更為冒險的行動——自己制配救命葯。

藥品製劑發生藥效的部分被稱為原料葯,原料葯不能直接服用,需要按照一系列嚴格的加工流程進行稱量、配比、加入輔料混合併灌裝。GMP(藥品生產質量管理規範),就是為保障藥品最終的安全、可靠、風險可控。

但對於自製葯的病人來說,他們已顧不了那麼多。

自製「神葯」

葯勺、精確到千分之一的電子天平、稱量紙、篩子、混勻器、搗葯研磨器、口罩、一次性乳膠手套,還有更重要的膠囊外殼和醫用澱粉……這些材料大多可以在淘寶上買到。

尋找9291原料葯要難些。凌昊最後從肺癌病友小K那裡購得。小K靠9291撐過了最艱難時期後,開始倒賣原料葯。

萬事俱備。現在,一份名為《裝葯工具、副作用處理、裝葯指南合集》的文章,事無巨細地指導了製藥的全過程。此文早已在患者群體廣泛流傳,貼心的病友,甚至在指南每一個名詞下附了詳細的用法說明和購買鏈接。

不同的葯顏色不同,299804(達克替尼)為淺粉色粉末,184(卡博替尼)為白色粉末,9291(奧斯替尼)為黃色粉末。

凌昊買了一個月的量3克,每克600元,「這比黃金金貴多了」。

為了防止不必要的損耗。病友們總結一定要用錫箔紙或油紙來稱量和灌裝藥粉,「如果用白紙,那藥粉肯定會粘在紙上」。

裝葯是嚴肅而考驗耐心的體力活。裝葯前,凌昊會戴上醫用薄手套,防止手出汗,粘上藥物。口罩也是必需的,一是不戴口罩的話臉上有可能起紅包,二來防止裝葯的時候會忍不住打噴嚏。

他按部就班,一絲都不敢出錯。先用剪刀把飲料吸管口斜剪成橢圓,這樣能讓吸管盛上更多的藥粉,像勺那樣灌到膠囊里。電子秤上的錫紙,要四邊折高點,防止掉粉。然後,把1克原料和4克輔料分別稱好,再用力搖勻。

「只有充分混合均勻,這樣副作用才會最小。」病友們推薦了100目以上的篩子和兩大張錫箔,來回篩、倒,最好20次以上。

搖到手都酸痛了,才可以小心翼翼地裝膠囊。一共需要裝成30粒膠囊,才夠一個月的量。

手生的人,裝1克藥,甚至需要四五個小時。有的賣家熟練了,便會幫患者代裝,收取額外費用。

不惜一切代價自製藥物的行為,其他國家也曾發生。

1986年,美國艾滋病患者Ron Woodroof生命只剩下30天,他使用的AZT(疊氮胸苷)是當時美國食葯監局(FDA)唯一批准面市的抗艾藥物,但毒性極大。為了活下去,Woodroof查閱了能找到的各種對艾滋病的最新的研究報告,並開始自己調配組合藥物以延緩病情,與此同時,他創立了達拉斯買傢俱樂部(Dallas Buyers Club),走私來自世界各地未經批准的藥物賣給其他HIV攜帶者。

俱樂部成立之初,FDA睜一眼閉一眼,但隨著不良反應的發生和據稱甚為暴利的利潤,FDA開始採取干預和處罰,最終引起了社會對艾滋病的關注。

Woodroof最終在1992年9月去世,離他被告知只剩30天壽命已過去六年,他靠著自己的努力延長了生命且幫助其他人延長生命。後來他的故事被拍成電影《達拉斯買傢俱樂部》,獲得了奧斯卡金像獎最佳影片提名。

只靠互助,癌症重症病友甚至編寫出了一套操作指南。(農健/圖)

他們已經等不起

耐葯—新葯—耐葯—更新的葯……由於癌細胞對治療藥物不斷產生的耐受性,癌症的治療就像不斷的打怪升級,科學家不斷射向癌症的阿克琉斯之踵,但敵人只需要換隻腳就能躲過一劫。

以往,在中國,未獲審批的新葯找到合適且願意參加臨床試驗的病人都很難。中國人將臨床試驗看作「小白鼠」,但現在即便連小白鼠的資格都算不上,病人仍不管不顧拿自己做沒有任何安全保障的試驗。

最新最好的藥物都集中在歐美少數企業,為保護創新,原研葯通常都有10到20年的專利期,在這期間,其他國家只能進口而不能仿製。

但在印度等國家,由於專利保護制度施行晚,政府推行強制仿製葯制度(簡稱「強仿」),使得本國葯企可以低成本仿製歐美高價原研葯,葯價便宜上百倍。中國因為專利保護等因素,沒有啟動過藥物強制許可制度。

「如果政府願意啟動強仿,或者平行進口印度仿製葯,去印度買葯或自己製藥的問題就可以解決了。」北京大學醫學部藥學院陳敬博士說,強仿製度和平行進口制度我國都有,但都缺少實施細則,無法實際操作,而且涉及國際法、大國關係和國家政治等方面,執行起來會有相當難度。

按照中國現行藥品審批法規,國外新葯進入中國需要重做臨床試驗,這個時間至少是3到5年甚至更久,但晚期肺癌患者的中位生存期(僅50%的人能活過這個時間),只有14個月。

對重症患者來說,他們已經等不起。只要稍有希望,他們願意嘗試任何新葯。事實上,不僅是肺癌藥物,丙肝抗病毒特效藥也因遲遲未在中國上市,一些患者開始自行配藥。

「2011年後國外已批准十餘種丙肝抗病毒藥,我國至今未批准一個。我國丙肝病人只好到國外去買葯,或通過非正規途徑獲得。」病毒學家、中國工程院院士庄輝告訴南方周末記者,「這一方面增加了病人的負擔,還存在假藥風險,同時國際影響也不好。」

「神葯!」患者群里,對AZD9291的狂熱期望由來已久。2014年底時,有人就開始試藥,並詳細記錄下服藥的劑量、效果以及副作用。患者們關於病情得到緩解的自述,口耳相傳。試藥的人越來越多,論壇上一度形成了詳細的「指南和標準」,針對不同階段病人推薦。拿不準時,病友們會把報告單發到群里。

這些本應該拋給醫生的問題,成了病友們共同討論的難題,「出現皮疹怎麼辦?」「心慌是正常的嗎?」「兩周還沒起效要不要加量?」……

一些病友儼然已經成為答疑專家,他們一度搜集到了歐洲臨床腫瘤協會臨床試藥數據、劑量推測以及適用人群。

隱蔽的地下市場

吃原料葯的另一個原因是——天價正版葯讓患者望而卻步。2015年11月,AZD9291在美國正式上市時,病友群里引起了轟動。然而,當提到價格,大家都沉默了。「英美市場正版價,12750美元一盒、一個月的量,折算成人民幣8萬多!」

QQ、微信群是病人和藥販主要交易的聚集地。很多群主就是藥販子,買葯要私信群主並提供病例。進群的審核很嚴,為了保證信息的私密和不被發現,「進群後,24小時不提供病歷診斷證明就會被清除」。

因為他們都很清楚,「原料葯在國內即視為假藥,售賣是違法的,買原料自己分裝有一定的風險。」一位病友告訴南方周末記者。

原料葯銷售渠道十分複雜,真假難辨。南方周末記者通過和大量患者及賣家交流得知,這些原料葯大多來自於「科研院所」「實驗室」「葯企」,甚至個人家中。由於純度不同,價格也有區別。

一位懂行的藥販介紹,賣得比較多的都是藥廠生產出來的,產量大,純度一般,約500元/克。而實驗室產量小,純度穩定在99.7%以上,不批發,只以「科研專用」的名義自產自銷,售價1000-1500元/克。

「高純的副作用比低純的小很多,低純的雜質和重金屬多,對肝腎都有毒性,時間長了大腿容易浮腫。」這名藥販說,他的店裡,「高純」的9291的售價900元/克。

而另一名賣家向南方周末記者保證,他們的原料葯是市面上最高精度的,純度達99.98%,售價1500元/克。「我們是在北京的科研院所合成的,一手貨。」但她拒絕透露具體院所。

當然,一些原料葯,也可能就在私人家裡合成。一位賣家介紹,有的是家庭式小作坊,「一套設備加技術共80萬」。無論是何種渠道生產出來的,都變成了外形完全一樣的粉末,發往無數癌症病人的手中。

這倒不奇怪。首都醫科大學的藥劑學老師李穎寰告訴南方周末記者,一直以來,我國的新葯大量依靠進口,國內的葯企95%都為仿製葯。一旦國外有新葯申請上市,化合物的分子結構便會被公布,國內葯企和實驗室都會爭相合成研究,以便儘早做出類似的新葯。

這些藥物化學結構清晰,合成路徑明確,很容易仿製。而中國法律允許科研機構合成這些原料葯,前提是用於科學研究。李穎寰記得,幾年前,抗乙肝病毒的藥物恩替卡韋剛上市時,她周圍便有很多實驗室開始合成。

「(病人)管不了安全不安全了。原料葯的副作用相比無葯可醫來說,實在是微乎其微。但如果不吃,可能就是等死。」她表示理解。

經人介紹,南方周末記者聯繫上了一位賣家。他自稱,從他那裡買葯的病友服用不超過一個月就會起效,生存期能延長十個月甚至更久。

「最近快遞查得非常嚴,如果想買抓緊時間。我手上囤了還有幾克,夠幾個人用。」他催促說。

按照自製葯指南手冊,病友正在準備電子秤,稱量原料葯的分量。

(南方周末資料圖/圖)

「醫生是指導還是不指導呢」

因為沒有新葯,醫生也不得不看著他們的病人自己試藥。

「現在很多病人都變成醫生和化學家了,他們去買原料葯自己配藥吃。我接觸的中國病人,三分之一的人自己買原料葯吃。」著名的肺癌專家、廣東省人民醫院副院長吳一龍很無奈。這幾年,他的病人中,吃原料葯的比例越來越高。

「他們已經實實在在地帶來了醫療混亂,這些吃著國內沒有批准的藥物的病人來找我看病,我們作為醫生是指導還是不指導呢?」上海華山醫院某科室主任很困惑。於情,他應該幫助這些患者;於理,對於沒有在我國審批上市的新葯,藥效和不良反應都是未知的,醫生不應該私下指導。

幾百年來一直空空如也的癌症治療庫在近十年已經被新葯填滿,也給病人帶來了巨大的可能性:藥物的排列組合、藥量和給葯時間的變化……理論上,一種葯失敗了,可以換另一個不同作用機理的葯,一種組合失敗了,可以換另一種。

但自製葯,有著巨大的風險——「從藥理上說,自製葯的雜質、配比和質量安全都不可控;從臨床上來說,萬一沒吃對劑量,低劑量會造成耐葯,高劑量則會中毒。」國家食葯總局一位負責新葯臨床審查的科學家說。

「將原料製成藥品,需要極為嚴格的流程規範,自製藥品沒有良好的質量規範。用量和安全性都是未知數。毫無疑問極具風險。」澳門科學醫院血液科專科醫生鄭彥銘說,他接觸了很多內地前來買葯的患者。因為審批快,澳門幾乎可以和歐美同步用上最好的新葯。

而用藥更為粗放。南方周末記者在患者自助服用指南上發現,對於藥量,它只有兩個分類:一類是發生腦轉移時,96mg/日,另一類是沒發生腦轉移的病人,48mg/日,病人的腫瘤大小、年齡、體重、身體狀況,一概不在考慮範圍。

至於藥物的不良反應和各種突發情況,更沒有途徑去記錄和應對。

多數患者會出現皮疹,一些患者則心率升高,乏力,腿疼。

吳一龍想起9291原料葯剛開始出現時,他有病人就因為吃了這樣的原料葯,突然中毒死亡,究竟是假藥、不良反應還是其他病因,迄今仍無從得知。

「我很同情這些病人,建議他們一定要通過可靠途徑獲得質量保險、價格合理的藥物,防止上當受騙。」庄輝說。

法律仍待明確

但無論是銷售從國外代購回來的藥物,還是在國內合成原料葯,都已觸犯了法律。

為了零容忍打擊銷售假藥犯罪,刑法修正案規定,只要具有主觀故意生產、銷售假藥的行為,即構成犯罪,不管是否牟利,是否發生實際人身傷害。

而中國的藥品管理法規規定,必須批准而未經批准生產、進口,或者必須檢驗而未經檢驗即銷售的即認定為假藥。刑法更明確規定,生產、銷售的假藥,以孕產婦、嬰幼兒、兒童或者危重病人為主要使用對象的應當酌情從重處罰。

事實上,中國最高人民法院已為購買境外藥品的認定開了口子,新的司法解釋寫道,「銷售少量根據民間傳統配方私自加工的藥品,或者銷售少量未經批准進口的國外、境外藥品,沒有造成他人傷害後果或者延誤診治,情節顯著輕微危害不大的,不認為是犯罪。」陸勇也因此無罪釋放。

可像銷售9291原料葯的行為,並無豁免的可能。

「這百分之百是假藥,製作原料葯是不是犯罪,要看是否存在銷售經營行為。」中國政法大學刑法研究所所長阮齊林說,這幾年,各地檢察院都有類似的案件。

2016年1月20日,南京一家藥品生產公司的研發人員李素義,就因為合成AZD9291,並以每克190元的價格賣給藥販子葉保成,再由葉以每克900到2000餘元不等的價格銷售,被警方逮捕。近日,兩人分別被判處有期徒刑十個月,並處罰金,同時沒收違法所得。

但阮齊林也強調,司法對於這類案件不能過於死板,患者的生存權有時高於一切。

癌症對生命的毀滅近在咫尺。我國每年新發肺癌超過60萬人,平均每隔30秒就有1個人死於肺癌。

現在,與癌共舞的論壇上,大家又開始新一輪的找葯,因為一旦9291耐葯,還沒有更新的靶向葯能接力治療。

一些病友開始討論在歐美和港澳上市的新葯——PD1免疫抑製劑。這種利用免疫系統來抗擊癌症的新葯在20%到40%的患者身上取得了突破性進展,如果起效,生命被延長的時間從「以天計」會變成「以年計」。

不過,「PD1太貴了,一次注射要三四萬,一年60萬。這對我們普通家庭來說太難了。」凌昊說。

而更多的患者,在試藥和換藥中離開了。

「父親患肺癌走了,靶向治療小結和藥物轉讓」——在與癌共舞論壇,一位湖北網友的講述讓人感傷,為了延續生命,他的父親曾自行服用了印度版靶向葯易瑞沙、卡博替尼、原料葯9291/2992/2998等多種藥物組合。

「靶向藥物胃腸道反應很大,導致飲食很差,營養極度消耗,身體嚴重消瘦。早期靶向葯副作用導致便秘,只有靠番瀉葉導瀉。最後由於腹瀉副作用沒有得到及時控制,出現外周血容量不足,心功能受損,最終出現心衰。」這位網友說。

沒有人知道,這些嚴重不良反應,是否和不明來路的原料葯相關。

本文轉自----《南方周末》www.lyfone.com.


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