從黑奴的牙齒到奇美拉——人體配件更換技術的發展簡史

來自專欄 說點醫學常識

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1789年，華盛頓將軍因為他在獨立戰爭中的豐功偉績成功當選美國第一任總統，登上了人生的巔峰。至今，美利堅的紙幣上依舊留著他抿緊嘴角不苟言笑的面容。

但是後人或許不知道，那標誌性的抿嘴角是華盛頓防止假牙脫落的無奈，當時他嘴裡僅剩左下頜一顆孤零零的前磨牙了。而當年的晚些時候，這碩果僅存的牙齒也脫落了。

這是華盛頓使用時間最長的一副假牙（下頜）：

河馬牙齒雕刻成底座置於牙槽上，右邊那個小洞供孤零零的左下頜前磨牙插入以固定——也正是這份病牙不可承受之重，讓那顆孤獨的牙齒不久後就脫落了。而最令人玩味的是上面鑲嵌的好幾顆牙齒，它們來自於牙醫精心挑選的黑奴。

華盛頓一生曾經有過七位牙醫，曾經有一位牙醫嘗試過把新鮮拔下的黑奴牙齒插入華盛頓的牙槽，希望這些牙齒能夠活下來。但是得知過去類似的嘗試都失敗以後，華盛頓將軍婉拒並解僱了那位牙醫。

「別人的肉長不到自己身上」這句中國老話說得沒錯，人類最初的異種組織或者器官移植，乃至於同種異體移植全都以失敗告終。不肯向命運低頭的人類開始了長達一個多世紀的探索，我們不僅找出了失敗的原因，還針對性地提出了應對之策，並向著更美好的未來做出勇敢嘗試。

一，排異反應的發現

1894年，法國總統馬利·卡諾遇刺，大動脈破裂造成失血性休克，醫生束手無策。畢竟在那個時代，醫生並不具備修補動脈破裂的外科技術，重要動脈破裂的患者只能在絕望中等死。這大大刺痛了年輕的法國醫生亞歷克西·卡雷爾（Alexis Carrel），他經過反覆的練習，終於攻克了血管修補的難題。這項技術在1902年催生出了外科的全新新分支——血管外科。而不滿足於單純修修補補的卡雷爾甚至進一步炫技般完成了多種複雜的血管吻合術。

血管吻合術為器官移植創造了可能，躊躇滿志的卡雷爾相繼嘗試了異種器官移植和同種異體器官移植：貓的一對前肢移植到狗的軀幹上、狗的肢體移植到另一隻狗身上。然而這些嘗試無一例外都失敗了，實驗動物也全部死亡。但是由於血管吻合術為器官移植解決了第一個難題，他仍然獲得了1912年的諾貝爾生理學或醫學獎。

這種最初的嘗試雖然以失敗告終，卻為排異反應的發現創造了條件。

不久，兩場世界大戰接踵而至，新銳武器造成了數以千萬計的燒傷患者。巨大的創面不僅讓患者大量丟失體液，還給細菌感染大開方便之門。許多大面積燒傷的士兵或平民備受折磨，最終無奈死去。好在戰爭中從不乏死人，英國劍橋大學的彼得·梅達沃（Peter Brian Medawar）醫生開始用屍體皮膚覆蓋燒傷創面，但是這些精心移植的皮片並不能像患者自己的皮膚那樣存活，它們最終都皺縮、乾燥並完全脫落了。

面對接二連三的失敗，梅達沃並沒有輕易認輸，他在實驗研究中發現這種機體對異體組織排異的現象具有獲得性：

實驗兔A作為植皮供體，B作為受體。首次植皮，皮片壞死脫落需要十天；而再次將A的皮膚移植給B，皮片只需要五天就會脫落。這個實驗讓人們意識到，拒絕外來組織/器官的，是我們的免疫系統。進一步的組織病理學觀察發現，白細胞是殺傷移植物的主要成分。

這些發現是人類第一次對排異反應的發生機製做出成體系的研究，憑藉這些發現，彼得·梅達沃醫生獲得了1960年的諾貝爾醫學獎。

二，對抗排異反應的早期嘗試

雖然劇烈的排異反應會讓受體死亡，但是排異發生的機制正在被闡明。因此也鼓勵了一些樂觀的醫生繼續嘗試用各種辦法對抗排異。雖然在二戰時期已經誕生了可靠的透析儀，腎衰竭患者可以定期透析延長壽命，但是費用高昂、降低了生活質量。很多終末期腎病患者為了一線生機而選擇放手一搏。

當時還沒有太多醫學倫理學的審查，腎源多來自於監獄的死刑犯。為了對抗排異反應，一些醫生將腎臟裝在塑料袋裡再移植入受體內。或者在術前先將受體的免疫系統用高劑量放射線摧毀。病人最終死於排異反應或者繼發的嚴重感染。這些今天看來非常危險的方法，已經是時人難得的創新。

正如其他失敗一樣，這些嘗試也為醫學研究者提示了兩個重要信息：

1. 排異反應的發生不是來自於周圍組織的浸潤，而是經血管，受白細胞的攻擊。

2. 徹底摧毀免疫系統雖然可以讓移植器官多活幾天，但無處不在的微生物會奪取受體的生命。

三，第一次成功的器官移植

1954年12月23日，這是一個值得銘記的日子，這一天，人類第一次成功完成了器官移植。供體受體均健康存活，一個全新的時代開始了。

這一年早些時候，美國醫生約瑟夫·穆雷（Joseph Murray）接診了一位晚期腎病患者理查德·海立克。因為腎移植的無數失敗，穆雷醫生本來準備婉言拒絕患者的手術請求，患者無意間透露的信息卻讓他眼前一亮——患者有一位雙胞胎兄弟。經過一些檢查，發現這對雙胞胎兄弟很可能是同卵，這意味著完全一致的免疫系統，組織不會發生排異。

經過縝密安排，手術終於成行。穆雷醫生們將他在實驗動物身上反覆練習的手術操作熟練地在患者身上重複著。當血管夾打開，腎臟顏色馬上變成鮮紅，而後輸尿管中有尿液流出，這讓所有在場的醫生護士振奮不已，手術取得了圓滿成功！

經歷了半個世紀的失敗，人類終於在器官移植的領域取得了第一次成功，這難得的成功給焦頭爛額的外科醫生們一次久違的鼓舞，讓很多即將放棄的研究者重新拾起希望。憑藉人類第一例成功的器官移植以及後續的大量工作，穆雷醫生獲得了1990年的諾貝爾醫學獎。

四，抗排異藥物：讓器官移植更加安全有效

穆雷醫生的成功轟動了世界，相當於緊閉了半個世紀的器官移植大門終於被打開了一絲縫隙。然而這次成功卻是那麼僥倖，畢竟不是每一位腎衰竭患者都有一位同卵雙胞胎兄弟/姐妹。如何讓沒有親緣關係的受體接受供體的器官，穆雷醫生將目光投向了新研發的抗白血病藥物，硫唑嘌呤。

最初的兩例患者在接受異體腎移植後死於硫唑嘌呤的藥物毒性；第三例患者的藥物用量減至1/4，術後存活一年多。雖然效果仍不甚滿意，但這個病例打開了異體器官移植的新紀元。

因為免疫抑製劑的成功應用，外科醫生們終於得以嘗試更加複雜的器官移植——心臟。

南非醫生克里斯蒂安·巴納德(Christiaan Barnard)於1967年11月3日，將死於車禍意外者的心臟移植給一位藥物醫治無效的心臟病患者。手術取得了成功，在硫唑嘌呤的作用下心臟沒有發生排異，患者下肢水腫得到改善、精神狀態也明顯好轉。從醫護人員到患者和家屬都深信醫學創造了奇蹟。

一切看上去都非常順利，但是術後第10天，患者死於嚴重的肺部感染——又是硫唑嘌呤過度抑制免疫力造成的。雖然遺憾，但手術確實是成功的，這也激勵了全球的醫生繼續開展早期的心臟移植探索。雖然其中很多人並無把握救活患者，只是急於證明自己也能完成同樣的手術操作，甚至有一些人純粹為了出名。這時出現的亂象下，術後存活3月的患者僅有30%，而且他們還要每天服用大量硫唑嘌呤和糖皮質激素，即使付出如此多的代價，移植的心臟還是會慢慢衰竭。

真正的轉機還要等到環孢黴素被發現。1972年，瑞士人Borel在北歐的土壤中發現了一種真菌，其特殊的酵解產物可以抑制免疫系統對外來組織的排異，卻不會影響抗感染免疫。這無疑是外科醫生們最想要的「神葯」。隨著環孢黴素的應用，心臟和腎臟移植成活率大幅提升，一些醫生甚至藉助它完成了肺、肝乃至腸道的移植。人類已經在器官移植的領域登堂入室。

五，為了擺脫抗排異藥物，我們造出了「奇美拉」

雖然環孢黴素的應用提高了移植成功率，而且對抗感染免疫沒有過多影響，但還是需要終身服藥並且始終有毒副作用的風險。

一些大膽的科學家設想讓豬、羊這些和人類體型接近的動物，長出我們需要的人體器官——嵌合體動物，即「奇美拉」。奇美拉是來自於希臘神話中獅頭羊身蛇尾的怪物，現代生物學用其名字指同一個體正常攜帶有至少四套DNA的現象，比如這隻貓：

科學家設想，將人類的成體幹細胞通過顯微注射的方法置入羊或豬的早期胚胎，由於這時動物胚胎尚未形成免疫系統，所以在後期不會對來自人體的細胞發動免疫攻擊，也就形成了免疫赦免。待胚胎髮育成成熟個體後，由人類幹細胞發育而成的器官則能夠用於器官移植，由於和受體的基因完全相同，也就不用擔心排異。但是由於倫理學的限制，這種嵌合體豬或羊的胚胎都僅僅允許發育到第28天，就被強制銷毀了。

甚至在這個技術路線下，科學家可以敲除豬形成指定臟器的基因，則未來的動物體內形成指定臟器的必然是人類幹細胞：

這項技術的未來看似一片美好，只等倫理學上出現突破即可應用於臨床。但該技術仍然存在一些不確定性。比如，雖然組成器官的細胞都是人類來源的，但其中生長的血管卻可能仍然來源於動物，這樣的器官仍然可以引起移植排異。這項技術所面對的挑戰，不止倫理。

這部分內容我在菲利普醫生：如何看待斯坦福大學進行的人羊胚胎實驗？中提到過，歡迎擴展閱讀。

健康和長壽是人類永恆的追求，當自身的組織和器官衰竭，我們很自然的想要像修理汽車那樣更換零件。一個多世紀以來，人類從黑暗中摸索，逐漸發現並闡明了了排異反應的機制，找到了解決排異反應的辦法。甚至為了徹底跳出排異反應的桎梏，製造出傳說中的「怪物」。一份人體配件更換技術的發展簡史，見證著人類的不屈與勇氣！

本文主要參考BBC紀錄片《移植指南》，文章內容較原片有擴展和部分忽略，觀看地址：