腦影像特徵預測散發性阿爾茨海默病癥狀發作時間

05-29

腦影像特徵預測散發性阿爾茨海默病癥狀發作時間

原創：楊曉飛思影科技

來自加拿大麥吉爾大學的Jacob W. Vogel等人在Brain雜誌上發表了關於大腦特性預測散發性阿爾茨海默病（sporadic

Alzheimer』s disease）癥狀發作年限的研究。本研究收集了255名健康受試者（其父母患有散發性阿爾茨海默病）的結構和功能磁共振成像數據，並分別提取了灰質體積和靜息功能連接度兩類特徵，採用機器學習方法訓練預測癥狀發作年限的模型，並進行了測試和驗證。研究結果表明，散發性阿爾茨海默病（sporadic

Alzheimer』s disease）癥狀發作的年限可以通過大腦特徵進行預測，該模型有助於評估高危人群病症發作前的疾病進展。

關鍵字：功能和結構MRI，生物標記，機器學習，散發性阿爾茨海默病（sporadic

Alzheimer』s disease）。

阿爾茨海默病發病前需要跨越多年的漫長的「臨床前」階段，在此期間，在沒有明顯的認知癥狀的情況下，阿爾茨海默病患者的大腦發生微妙的變化。預測何時出現病症發作是研究散發性阿爾茨海默病中未解決的挑戰。在患有常染色體顯性遺傳性阿爾茨海默病的個體中，癥狀發作的年齡在世代之間具有一定的相似性，可以在一定程度上準確預測個體發病時間。

研究者將這一概念擴展到父母具有散發性阿爾茨海默病病史的個體中，以便測試個體的癥狀發作年齡是否可以通過父母的發病年齡估計獲得，以及是否可以僅使用MRI進行預測。基於此目的，研究者首先提出了假設：接近父母發病年齡的個體在阿爾茨海默病特異的腦區有更嚴重的結構和功能改變；其次，分別從結構和功能磁共振影像中提取灰質體積和功能連接度的特徵；再者，基於結構和功能特徵，採用機器學習的方法訓練個體發病年齡的預測模型，並進行了測試與驗證。

研究數據

本研究採用了來自PREVENT-AD（P Resymptomatic EValuation of Experimental of NovelTreatment of Alzheimer』s disease）的255名年齡不低於55周歲認知正常的受試者。所有受試者臨床痴呆評分（Clinical Dementia Rating）均為0，並且至少父母一方臨床上診斷為散發性阿爾茨海默病。具體的信息請查看錶1。

表1

PREVENT-AD的詳細信息

另外，研究者從公開數據集ANDI（The Alzheimer』s Disease Neuroimaging Initiative）獲取了同時具有結構和功能MRI數據的受試者188名。通過控制數據質量，受試者人數減少到149名，並確定了26名轉換受試者（converters）。該26名受試者基線時認知正常，但後期發展為輕度認知障礙，或者是基線時輕度認知障礙，後期發展為痴呆。另外，該部分被試在採集了磁共振圖像的基礎上，同時收集了人口統計信息（如表2所示）、蒙特利爾認知評分（Montreal Cognitive Assessment scores）、APOE4載體信息和海馬體積等相關資料。

表2 ADNI「Converters」受試詳細信息

最後，所有被試均採集了T1-weighted圖像和BOLD（blood oxygenation level-dependent）圖像。另外，通過DNA自動提取技術檢查受試者是否攜帶APOE基因。

數據處理與分析

1. 功能數據的處理與分析

首先，PREVENT-AD 和ADNI的功能數據均通過NeuroImaging Analysis Kit，Octave和minc-toolkit工具進行預處理。預處理步驟主要包括時間層校正（slice-timing

correction），剛體配准、空間標準化，回歸時間漂移、白質和腦脊液信號以及6個頭動參數。通過數據預處理，PREVENT-AD數據集保留206名受試者和ADNI數據集保留了149名受試者（包含26名轉變者（converters））。

其次，本研究採用了包含了443個感興趣區（Regions

of Interest, ROI）的中尺度模板進行了腦區的劃分。其中，該模板包含了444個感興趣區，由於空間不一致，去掉其中一個，本研究保留了443個感興趣區。

再者，基於劃分好的腦區，本研究提取了感興趣的平均BOLD信號，並計算兩兩腦區之間的平均BOLD信號的功能連接，並進行了Fisher』s z變換。

最後，本研究通過不同的稀疏度閾值（90%，92%，94%，95%，96%，98%）對功能連接矩陣進行了二值化，並在此基礎上基於圖論的思想計算了度（degree count）。PREVENT-AD 和ADNI中的每個被試經過一系列的處理在每個稀疏度閾值下得到了443維的靜息態功能連接特徵。

2. 結構數據的處理與分析

首先，PREVENT-AD 和ADNI的結構數據通過SPM12（Statistical Parametric Mapping 12）進行了預處理。預處理步驟主要包括，灰質、白質和腦脊液的分割，DARTEL的處理，非線性配准和平滑（8mm3）。

其次，基於功能數據分析中採用的大腦分區模板，本研究提取了對應443個感興趣的灰質體積和顱內總體積作為結構特徵。.

綜上所述，每個被試得到887個特徵，包括443個功能連接特徵和444個結構特徵。

3. 統計分析

本研究在數據分析時進行了特徵選擇、訓練、驗證、測試，採用了嵌套交叉驗證來獲得高泛化能力的線性模型（a linear model with improved generalizability）。然後，研究者基於功能連接和灰質體積特徵採用LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）回歸來估計PREVENT-AD被試的病症發作的年限。

首先，研究者將PREVENT-AD數據中劃分為訓練集（138名被試）和測試集（68名被試），並在訓練集上通過嵌套交叉驗證選擇和驗證模型。其中，訓練集和測試集在估計病症發作的年數或其他統計學變數上沒有顯著差異。

其次，出於探究的目的，僅在訓練數據集上，研究者計算了灰質體積和功能連接特徵與估計病症發作年齡之間的相關性，同時也計算人口統計信息、所有MRI圖像指標與估計的病症發作年限之間的相關性，並採用t-test進行了檢驗。

再者，通過3折嵌套交叉驗證構建了預測模型，模型通過以下步驟進行選擇：

（1）基於年齡和估計病症發作的相關性進行特徵降維；

（2）特徵標準化和輸入Lasso回歸，其中Lassso回歸通過10折交叉訓練懲罰因子。如圖1所示。

最後，為了測試模型的泛化能力，本研究採用了ADNI受試者進行了模型的測試。

（所有的統計分析均採用python及其numpy，scipy, scikitlearn工具包。）

圖1. 用於Lasso回歸模型優化的交叉驗證流程

4. 年齡控制

考慮到估計的病症發作年限和圖論特徵的強相關，研究者進行了兩個獨立的分析，首先，在PREVENT-AD預測病症發作年限和在ADNI中的conversion的時間分析中控制年齡因素。其次，本研究將年齡、顱內灰質體積等因素在確定Lasso

Regression最優模型權重之前回歸掉。

5. 圖像的預測特徵與其他臨床標誌物的比較

本研究使用人口統計學和臨床標記訓練新的模型，主要包括年齡、性別、教育程度、APOE4攜帶、左右海馬體積、總顱內體積、蒙特利爾認知評分和五個認知綜合評分。然後，研究者將該模型的特徵與原模型特徵進行融合，訓練第三個模型，最後採用bootstrap測試對三種模型進行比較。

結果分析

首先，通過估計病症發作年限和模型特徵相關分析表明，年齡較大的受試者更加傾向於接近或超過他們被估計的病症發作年限，同時APOE4攜帶者趨向於被估計的病症發作年限。在ADNI中，蒙特利爾認知評分較差的患者轉換更快。如表3所示。

同時，控制年齡、性別和總顱內體積因素後，在PREVENT-AD訓練集中，灰質體積和估計病症發作年限的關聯在特定皮層出現。如圖2所示。更接近或超出父母發病年齡的個體表現為在內側頂葉、內側額葉皮層、內側顳葉、丘腦、小腦和部分顳側、額葉和頂葉的灰質體積減少。在ADNI數據中，與正常對照相比，阿爾茨海默病患者的與估計病症發作年限關聯的灰質體積顯著減少的腦區也與上述類似。最後，估計病症發作年限與全腦靜息功能連接的相關性，在默認網路和額頂網路出現負相關，而在皮層下結構、內側顳葉和額葉出現正相關。如圖2所示。

表3. 疾病進展度量和傳統人口統計、認知和影像測量之間的關係

圖2. 大腦圖像特徵與估計病症發作年限之間的關係

其次，影像特徵預測估計病症發作年限的分析表明，Lasso回歸定義的權重影像特徵可以預測估計病症發作年限。灰質體積特徵主要包括後扣帶、側向頂顳皮層和前額葉。功能連接特徵包括雙側的默認網路、突顯網路和邊緣系統。如圖3所示。總之，64個特徵（17個灰質和47個功能連接特徵）被選擇，並在PREVENT-AD測試和訓練集上均具有較高的預測能力（PREVENT-AD：r2(138) = 0.256 (95% CI: 0.18, 0.36), P<0.0001;r2(68) = 0.221 (95% CI:

0.077,0.392)， P<0.0001）。

圖3. 神經影像特徵預測估計病症發作年限和臨床轉化時間

再者，通過圖像特徵預測臨床轉變年限的分析表明，本研究訓練的模型在ADNI上的數據上也具有顯著的預測能力（ADNI：r2(26) = 0.153 (95% CI: 0.024, 0.360), P<0.049;：r2(21)

= 0.201 (95% CI: 0.028,0.516)， P<0.040）。如圖3所示。該結果表明，預測估計病症發作年限的模型提供了有效信息，並且能夠預測ADNI中患者臨床轉換時間。因此，該模型可作為預測個體痴呆進展狀況的一般模型。

最後，多模態影像特徵改進了使用傳統度量特徵的預測模型，分析結果表明，相比於僅採用傳統標記物，增加多模態高解析度神經影像信息顯著提高了對臨床疾病進展的預測能力。如圖4所示。

圖4 三種預測模型的比較。

本研究基於多模態影像，採用了基於機器學習的回歸方法（Lasso回歸）在訓練數據中進行了模型的構建，該模型成功預測了病症發作年限，最後將模型應用到預測ADNI數據集的臨床轉換時間（輕度認知障礙轉變成認知障礙或痴呆）進行了交叉驗證。相關結果表明，本研究訓練的模型具有很好的預測精度和泛化能力，多模態神經影像特徵能夠為預測病症發作提供更多的信息。但是本研究也存在局限與不足，最主要的局限是依賴於對病症發作年限的估計，同時，許多因素（如性別、IQ等）的影響未被引入，在未來的研究將進一步採用額外的數據來證實和擴展本研究的發現。

一句話總結：結合結構像的灰質體積、功能像的功能連接度等特徵，採用Lasso回歸模型，可以更好地預測阿爾茨海默病的發病年限。

參考文獻：Vogel

J W, Vachon-Presseau E, Pichet Binette A, etal. Brain properties predict

proximity to symptom onset in sporadic Alzheimer』s

disease[J]. Brain, 2018.

http://weixin.qq.com/r/5ShbQ4LEdN8LrcYg9333 (二維碼自動識別)

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