絕經癥狀的管理

這是Obstetrics & Gynecology十月份的臨床專家系列的繼續教育。摘錄筆記如下。

●Box 1是絕經激素治療和其他藥物的適應證和禁忌症（見後）。

●Box 2是類似潮熱的疾病和醫源性情況（見後）。

●圖1是WHI研究中各個年齡組有關激素治療的絕對風險（見後）。

●表1是WHI研究中的健康結局。紅框是我標記出來有顯著意義的弊端（見後）。

●圖2是北美絕經協會有關絕經癥狀管理的流程（見後）。

●根據前瞻性隊列研究的資料，血管舒縮癥狀中位維持時間為10.2年。如果癥狀開始於絕經過渡期，癥狀維持的中位時間為11.6年。

●一項RCT發現，臨床催眠能夠減少74.2%女性的潮熱，而17.1%接受結構化注意力控制的女性癥狀減少（P < 0.001）。

●RCT和薈萃分析發現，目前的非處方葯（大豆、黑升麻等植物提取物）對於血管舒縮癥狀無效。

●雌激素是治療血管舒縮癥狀最有效的藥物。

●對於保留子宮的女性，如果給予充分的孕激素拮抗，內膜EIN和內膜癌的風險並不高於未治療的女性。但是序貫應用孕激素（尤其是長周期應用）的內膜癌風險還是高於安慰劑組。

●孕激素治療血管舒縮癥狀也是有效的，但不如雌激素。而雌孕激素的聯合治療效果又優於雌激素單葯。

●和雌孕激素相比，巴多西酚（bazodoxifene）並不增加乳腺密度或觸痛，乳腺癌風險似乎也沒有明顯增加。

●應用雌激素皮貼的女性，血清雌二醇水平穩定於40-100 pg/ml比較合理。如果濃度再低，對於血管舒縮癥狀的管理可能不夠充分。

●微粒化黃體酮具有一定催眠效應，因此應該在睡前應用。

●有些絕經女性應用孕激素後會產生煩躁情緒，換用其他孕激素、減量、序貫應用或抗抑鬱治療可能有所幫助。宮內孕激素緩釋系統對中樞神經系統的影響較小。

●來自WHI干預後擴展隨訪的數據顯示，年輕女性（50-59）應用HRT的風險顯著小於更大年紀的女性。

●表1總結了WHI干預期間以及隨訪13年的慢性疾病結局。總體上激素治療相關的絕對風險是很低的。在干預期，雌孕激素相關的冠心病風險為1.18，單用雌激素的風險為0.94，均無統計學差異。而兩組中和安慰劑組相比，血管舒縮癥狀、髖骨骨折風險均降低，糖尿病、卒中、靜脈血栓栓塞以及膽囊疾病風險均增加。雌孕激素治療相關的乳腺癌風險，但是單用雌激素的風險邊際性下降；65歲以上痴呆發生率在雌孕激素治療組也增加，而在單純雌激素組沒有增加。

●在停葯後，絕大部分風險和收益都消失了，乳腺癌在雌孕激素組持續增加（13年的累積HR 1.28，95% CI 1.11-1.48），而單純雌激素治療的風險則出現顯著下降（HR 0.79，95% CI 0.65-0.97）。聯合激素治療導致的乳腺癌絕對風險不足1/1000例應用者，這種風險也就高於每日飲酒一杯、低於每日飲酒兩杯相關的乳腺癌風險。無論哪種治療都不影響所有原因的死亡率。

●有關激素治療對於冠心病的影響，所謂「窗口期理論」儘管證據眾多，卻還存在爭議。

●近絕經開始的女性行激素治療的不良事件風險較低，因此應用風險分層和個體化風險評估可望改善利弊決策和激素治療的安全性。有個軟體MenoPro（醫生和患者都可以用，用於蘋果和安卓系統）可以用於決策（和圖2類似），下載地址http://www.imedicalapps.com/2014/04/ascvd-risk-estimator-app/。

●在一項為期3年的研究中，保留子宮的女性應用單純雌激素藥物，儘管沒有發現內膜癌病例，但是單純增生、複合增生和不典型增生的比例分別為27.7%、22.7%和11.8%，而安慰劑組這三者的比例均小於1%。但是對於某些人群（擔心孕激素對乳腺癌的影響，又拒絕雌激素/巴多西酚治療）可以短期內應用，並恰當地監測內膜。對於內膜消融的患者，激素治療應該包括孕激素在內，因為內膜消融並不能減少內膜癌風險。

●選擇性五羥色胺再攝取抑製劑和五羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑製劑（常用於治療抑鬱）以及抗驚厥藥物（常用於治療神經源性疼痛）越來越多地用於治療血管舒縮癥狀，但這種用法是適應證外的。小劑量的帕羅西汀是目前唯一的FDA批准用於治療血管舒縮癥狀的非激素類藥物。

●對於應用他莫昔芬的女性，不能使用帕羅西汀或氟西汀，因為這兩種葯是肝酶Cyp2d6的抑製劑，影響他莫昔芬的效果。

●加巴噴丁和普瑞巴林在RCT中均有治療潮熱的效果。而作用於中樞神經系統的藥物如bellergal，可樂定和甲基多巴在一些臨床研究中對潮熱也有某些作用。但是鑒於其不良反應，並沒有得到普遍推薦。

●星狀神經節阻滯術治療血管舒縮癥狀的效果也在評估之中。

●陰道雌激素能夠降低絕經女性反覆陰道感染的風險和膀胱過度活動的癥狀，低劑量的雌激素環用於治療尿失禁和排尿困難，而系統性激素治療卻增加尿失禁的風險。

●奧培米芬（ospemifene）四系統性雌激素拮抗劑-激動劑，能夠改善絕經泌尿生殖系綜合征。一項為期1年的研究未發現內膜風險問題，但是潮熱比例高於安慰劑組（7.2% vs. 2.0%）。

●鑒於激素治療對乳腺癌複發風險的影響仍屬未知，目前在乳腺癌生存者中不應廣泛應用激素治療。這類患者在應用陰道雌激素之前，需要和她的腫瘤醫師進行諮詢討論。

●BRCA1/2突變攜帶者且接受預防性雙乳腺切除的女性未來的乳腺癌風險很低，這種情況不應成為決策系統性激素治療的主要因素。保留乳腺的突變攜帶者再切除雙附件之後，乳腺癌的風險也沒有明顯增加。

●口服激素治療增加既往靜脈血栓栓塞病史女性複發的風險，但是經皮貼劑似乎沒有這種風險。鑒於研究規模較小，引用結論需要慎重。

●對於內異症的絕經女性，有作者建議單純孕激素治療。

●總之，激素治療是絕經血管舒縮癥狀最有效的治療方案。對於合適的候選者，保留子宮的女性推薦雌孕激素治療，切除子宮後可用單純雌激素治療。來自WHI等一些列隨機對照研究的結果澄清了這些激素治療的利弊。儘管雌孕激素聯合治療和單純雌激素治療都有複雜的利弊問題，但是絕對風險都很小。鑒於近絕經開始的女性行激素治療的不良事件發生率更低，且基礎值的心血管疾病風險更低，應用風險分層和個體化風險評估是處理激素治療利弊問題最合適的方法。應該根據患者的風險評估和個人偏好決定治療時程。生殖泌尿系癥狀是很常見的問題，影響很多絕經女性的生活質量。低劑量的陰道雌激素是最有效的治療方法。因為商業化的復方激素藥物其有效性和安全性尚未得到檢驗，最好選擇FDA批准的激素治療。低劑量的帕羅西汀是唯一FDA批准用於治療血管舒縮癥狀的非激素類藥物。婦科醫師和其他臨床醫師對激素治療和非激素治療的利弊問題的資料都給予關注，從而幫助絕經女性更好地管理絕經後癥狀。

Box 1. 絕經激素治療和相關藥物：適應證和禁忌症。

系統性雌激素治療（口服，皮貼和大劑量陰道製劑）

●適應證：治療中重度血管舒縮癥狀（對於有高危骨質疏鬆性骨折、不能耐受標準預防性藥物的患者可預防骨質疏鬆）

●禁忌證：

絕對禁忌證：無法解釋的陰道流血；肝功能異常或肝臟疾病；深靜脈血栓或肺栓塞病史；已知的凝血功能異常或血栓傾向（對於某些靜脈血栓風險增加的女性經皮貼劑可作為一種選擇）；未治療的高血壓；乳腺癌、內膜癌或其他雌激素依賴腫瘤的病史；已知對激素治療過敏，或冠心病、卒中和短暫性腦缺血發作等病史。如果保留子宮需要同時應用孕激素治療。

相對禁忌證：高甘油三酯血症（超過400 mg/dl，即4.5 mmol/L）或膽囊疾病（避免口服雌激素，而經皮雌激素可以作為一種選擇）；乳腺癌風險增加（NCI或IBIS評估5年乳腺癌風險超過5%，參見http://www.cancer.gov/bcrisktool/）。

結合雌激素和巴多西酚（bazedoxifene）

●適應證：與上述適應證相同，FDA還批准用於擔心傳統治療相關的乳腺觸痛、乳腺密度或子宮出血的女性

●禁忌證：與上述絕對和相對禁忌證相同。

低劑量陰道雌激素

●適應證：治療泌尿生殖系的絕經癥狀，包括陰道乾澀和性交痛。

●禁忌證（絕對）：無法解釋的陰道流血；已知或可疑的乳腺癌或內膜癌，或其他激素依賴性腫瘤。對於乳腺癌史的女性，應用時需要與其腫瘤醫師諮詢；對於應用芳香化酶抑製劑的女性，特別的警示是恰當的。並不推薦同時應用孕激素，如果發生任何形式的陰道流血都需要對內膜進行評估。

奧培米芬（Ospemifene）

●適應證：對於願意口服治療的女性，治療泌尿生殖系的絕經癥狀，包括陰道乾澀和性交痛。

●禁忌證（絕對）：與低劑量陰道雌激素相同。對於既往或現在靜脈或動脈血栓栓塞疾病的女性，嚴重肝功能疾病或應用雌激素或雌激素激動劑-拮抗劑的女性，不應使用本品。

Box 2. 類似潮熱的疾病和醫源性情況

焦慮症

自身免疫性疾病

類癌綜合征

糖尿病自主神經功能障礙或低血糖性癲癇

感染

胰島素瘤或胰腺腫瘤

白血病或淋巴瘤

肥大細胞疾病

新發高血壓

甲狀腺疾病

結核

應用選擇性再攝取抑製劑或五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑製劑

文獻引自：Kaunitz AM,Manson JE. Management of Menopausal Symptoms. Obstet Gynecol.2015;126(4):859-76.

（來源：中國生殖內分泌網）  

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