施仲偉 周樂今：CREATIVE研究的再思考——β受體阻滯劑劑量對試驗結果的影響

β受體阻滯劑在我國一直是一線的降壓藥物，以β受體阻滯劑為基礎的CREATIVE研究在2015 ESH會上公布結果後，其結論以及對臨床的影響引起越來越多的關注。而在關注研究結果的同時，我們也不應忽略研究設計的來龍去脈。因此不妨將關注點回歸試驗本身，可能也是很多讀者容易忽略的劑量問題，即試驗中比索洛爾和美托洛爾的給藥劑量的關係。為此，本刊特別邀請周樂今教授和上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院施仲偉教授，請他們圍繞CREATIVE研究的試驗設計等相關問題發表他們的觀點。

一、研究回顧

CREATIVE研究是一項隨機、多中心、平行、開放標籤的臨床研究。該研究共從中國7家醫院納入186例輕中度高血壓門診患者，研究主要療效終點為治療12周的患者最後4小時平均動態舒張壓及平均動態心率的改變；試驗中患者給葯比索洛爾5～10 mg或者美托洛爾緩釋片47.5～95 mg。最後該研究得出結論：比索洛爾在降低最後4小時平均動態DBP方面，非劣效於美托洛爾緩釋片；在降低最後4小時平均動態心率、降低平均24小時、日間和夜間動態心率方面優於美托洛爾緩釋片。兩組的總體不良事件及藥物相關不良事件發生率相似，研究期間均未發現兩種藥物有新的安全問題。

二、劑量不對等——試驗結果可能存在偏倚？

施仲偉教授表示，CREATIVE研究有一點值得肯定，它是一項關於β受體阻滯劑的試驗。在目前國外一些專家質疑β受體阻滯劑降壓地位的大環境下，CREATIVE研究評價β受體阻滯劑，肯定了其降壓作用，提醒廣大醫師β受體阻滯劑仍然是主要的降壓藥物之一。但是其試驗設計應該說並不完善。其中非常重要的一點，試驗中兩種藥物的劑量不對等，該試驗中5～10 mg的比索洛爾和47.5～95 mg的美托洛爾緩釋片對比相差較大。我們知道，臨床上治療高血壓時的每日常用劑量，比索洛爾通常選擇2.5～10 mg，而美托洛爾緩釋片則為47.5～190 mg。該試驗設計中兩種藥物的選擇，前者取正常劑量範圍內的偏高值，後者則取正常劑量範圍內的偏低值，因此存在兩組間用藥劑量的不公平，這對試驗結果會產生一定影響。換言之，CREATIVE研究的結果，可以說是「比索洛爾10 mg減慢心率優於美托洛爾緩釋片95 mg」，但不能說成是「比索洛爾減慢心率優於美托洛爾緩釋片」。該試驗樣本量較小，這也是需要考慮的因素之一。另外，CREATIVE研究至今尚未全文發表，而會議上的摘要報告內容有限，很多細節還不清楚。假如該試驗能夠正式發表，我們還可以進一步推敲細節，進行更詳盡的分析。

周樂今教授則指出，CREATIVE研究當然有可取的地方，但是我們應該以更加科學、謹慎的態度對待這些影響較大的研究。仔細分析兩種藥物的劑型其實並不相同，比索洛爾是中短效製劑（《2015 AHA/ACC/ASH冠心病高血壓患者治療的科學聲明》）、其半衰期為9～12小時，而美托洛爾緩釋片則是長效製劑，其半衰期達24小時（見圖1）。二者都屬於β₁選擇性受體阻滯劑，通過β₁抑制強度來衡量藥物的藥效。關於試驗中對兩種藥物的給藥劑量存在不對等，周樂今教授進行了詳細的解讀。他指出，目前國際學術界公認1 mg比索洛爾相當於10 mg酒石酸美托洛爾的抑制強度，但是研究中將1 mg的比索洛爾與10 mg琥珀酸美托洛爾等同，顯然有失偏頗。從美托洛爾的血葯濃度峰曲線我們可以分析得到，1 mg酒石酸美托洛爾相當於4 mg琥珀酸美托洛爾的β₁受體抑制強度，因此理論上要獲得和1 mg比索洛爾等同的β₁抑制效應，就需要40 mg琥珀酸美托洛爾，即若與試驗設計中5～10 mg的比索洛爾進行比較，琥珀酸美托洛爾劑量應在200～400 mg（見圖2）。劑量不匹配的前提下所得出的結果，其參考價值可能需要臨床醫師重新審視。

三、樣本量以及主要終點說服力不足

周樂今教授還指出，CREATIVE研究入組樣本量的過小也可能影響試驗結果。循證醫學證據的來源之一即是大樣本量，儘管對於臨床研究的樣本量沒有明確固定值，只是通過相關公式進行估算，但如果樣本量太小，研究結果的代表性較差,很難獲得兩組之間存在的真實差異。CREATIVE研究中186例的樣本量不得不讓我們對其結果有所存疑。此外，研究採用血壓與心率數據，主要終點說服力不足。

四、總 結

β受體阻滯劑在我國仍然是一線降壓藥物，且《2015 AHA/ACC/ASH冠心病患者高血壓治療的科學聲明》中還強調了β受體阻滯劑在冠心病合併高血壓患者治療中的基石地位。兩位專家表示，自從進入循證醫學時代，我們在受惠於用更客觀的評價標準為臨床策略提供依據，但也必須用更客觀、謹慎的態度來對待這些循證研究結論，只有設計合理的臨床試驗才能作為循證依據。如何去蕪存菁，如何分辨出哪些是較為準確、可靠的信息，而非純粹的拿來主義，臨床醫師需要時刻掌握一雙慧眼，這樣應用到臨床時才會為患者帶來更多獲益。而且循證研究證據與臨床指南制定密切相關，開展臨床研究就有責任為指南提供更為真實可靠的臨床試驗結論，最終為指南的完善提供助力而非爭議。

醫 師 簡 介

施仲偉

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院

主任醫師、教授

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心內科教授，主任醫師，醫學博士，超聲心動圖室主任擅長各種心血管疾病如冠心病、高血壓和瓣膜性心臟病的診斷和處理。發表論文500多篇，主編或參編《內科手冊》、《充血性心力衰竭》、《臨床超聲影像學》、《中國國家處方集》等專著30多本。

周樂今

主任醫師、教授

自由執業醫師，醫院管理碩士（MHA），現任中國醫師協會心血管內科醫師分會第一屆預防/康復專業委員會委員，中國長城國際心臟病會議核心專家，無錫博言康科技發展有限公司首席醫學官（CMO）。

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