女性絕經後雌激素與動脈粥樣硬化

　　中華心血管病雜誌, 2015,43(02): 130-133.　　女性絕經後雌激素水平降低，以及現代生活方式和缺乏運動，膽固醇水平明顯增高，隨年齡增長，心血管疾病的發病迅速增加。　　因此，女性的健康問題備受人們關注。為促進我國絕經後女性的血脂異常管理、有效降低絕經後女性動脈粥樣硬化性心血管疾病發生風險，由中國醫師協會心血管醫師分會女醫師工作委員會和中華醫學會心血管病學分會女性心臟健康學組委會聯合發布了"絕經後女性血脂異常管理中國專家共識"[1]。　　本文就雌激素與脂代謝以及雌激素在預防動脈粥樣硬化性心血管疾病中的作用的目前認識做一簡述。　　一、雌激素與脂代謝及動脈粥樣硬化　　在絕經前，女性發生血脂異常的風險低於同年齡男性。而自然絕經或雙側卵巢切除後，女性血脂水平明顯升高，且其血脂譜向致動脈粥樣硬化方向發展，表現為高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)水平降低、低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)水平升高。循環中雌激素水平也與HDL－C、LDL－C和甘油三酯(TG)水平密切相關。　　內源性雌激素可以直接調節肝臟對脂蛋白的合成與清除並調節脂蛋白的修飾，是脂質合成與氧化的重要調節因子[2]。　　1．雌激素對脂代謝的調節：　　雌激素升高循環中TG水平，其作用主要通過增加肝臟對極低密度脂蛋白(VLDL)的分泌及降低外周組織脂蛋白脂肪酶活性來實現，但以前者為主，且該種VLDL以膽固醇含量較低的大而輕的顆粒為主，其致動脈粥樣硬化作用相對較低。對LDL－C代謝的調節，雌激素主要通過上調肝臟LDL受體的表達增強肝臟對LDL－C的攝取而降低其水平；也可以通過降低肝脂蛋白脂肪酶活性而使中間密度脂蛋白向低密度脂蛋白的轉化減少，減少LDL的來源；　　此外，雌激素具有較強的抗氧化活性，可以減輕LDL的氧化修飾。雌激素升高循環中HDL水平，其作用主要通過上調肝臟對HDL的合成和載脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)的表達，降低肝脂蛋白脂肪酶活性而減少肝臟對HDL的攝取而實現。此外，雌激素促進肝分泌膽汁酸，從而使膽固醇在肝臟的排出增多，降低體內膽固醇水平[3]。　　Salpeter等[4]對從1966年到2004年的107個絕經後激素治療的隨機對照試驗進行薈萃分析證實絕經後雌激素治療可以升高血漿HDL－C水平、降低LDL－C、LDL/HDL比值和脂蛋白(a)[Lp(a)]水平，但口服激素治療可以升高TG水平。此外，有研究發現口服雌激素可以增加血漿大顆粒HDL水平，減低小顆粒HDL水平，減小LDL顆粒直徑；　　因此，雌激素除了影響血漿脂蛋白濃度外，可能還改變各血漿脂蛋白的組成成分[5,6]。　　2．雌激素的血管保護作用：　　雌激素可以通過改善血漿脂質譜和脂質過氧化而保護血管。此外，血管內皮細胞和平滑肌細胞均表達雌激素受體，雌激素可以通過其受體介導的基因調節或非基因調節功能參與血管的病理生理學反應。　　在血管內皮細胞，雌激素可以促進一氧化氮(NO)、前列環素( PGI2)和內皮來源超極化因子(EDHF)等血管舒張因子的產生，抑制內皮素－1(ET－1)的生成，減少內皮細胞活性氧的生成，從而改善血管內皮功能；並可以促進內皮的完整性，增強其屏障功能，減少其對促動脈粥樣硬化因子的通透性；抑制血管內皮細胞表面黏附分子的表達，從而減少炎症細胞的黏附和遷移；還可以抑制血管內皮細胞的凋亡並促進其增殖和生存。　　因此，雌激素可以改善血管內皮的結構和功能，對其具有保護作用。目前的研究也證明內皮細胞是雌激素血管保護作用的主要作用靶標。而在血管平滑肌細胞，雌激素則可以抑制其增殖、遷移和炎症因子的生成，促進其凋亡，並減低其氧化應激水平。此外，雌激素可以抑制巨噬細胞對修飾的LDL的攝取，並促進其細胞內膽固醇向細胞外的轉移，減少其膽固醇含量，且抑制細胞內LDL的氧化，最終減少膽固醇在動脈壁的滯留。　　雌激素還可以促進單核細胞和單核細胞來源巨噬細胞的凋亡，抑制巨噬細胞炎症因子的生成，從而抑制血管壁炎症反應。　　但也有研究發現雌激素可以促進巨噬細胞和樹突狀細胞的激活，具有一定的促炎作用，因此，雌激素對炎症反應可能有雙向調節作用，但這種雙向調節機制目前尚不清楚[7,8]。　　總體而言，內源性雌激素可通過上述機制減輕動脈粥樣硬化的發生和發展。但目前的動物實驗發現在不同的階段，雌激素對動脈粥樣硬化具有促進或抑制的雙重作用，此作用受到血管本身和機體狀態的影響。　　在動脈粥樣硬化早期，血管的結構和功能較好，對雌激素有較高的反應性，此時雌激素可以產生良好的血管保護作用；而當動脈粥樣硬化進展至一定階段後，雌激素受體表達水平和功能減低，由受體介導的血管保護作用減低，而雌激素同時可以使炎症反應過程增強、基質金屬蛋白酶表達增加、並可以促進新生血管生成，這些作用可以促進動脈粥樣硬化發展並增加斑塊的不穩定性[8]。　　此外，參與雌激素作用的一些輔助因子在絕經後的減低，膽固醇代謝產物聚積對雌激素受體的競爭性拮抗作用、雌激素酯化增加從而在脂肪組織等的滯留增加等均可以影響其血管保護作用[7]。　　二、女性絕經後雌激素的補充在預防心血管疾病中的作用　　1．雌激素補充預防動脈粥樣硬化性心血管疾病的臨床研究：　　20世紀80至90年代，一些臨床研究發現雌激素對心血管危險因素具有積極效應，且大量觀察性研究所獲得的證據也支持激素治療與心血管事件之間存在負相關，因此，激素治療被絕經後女性廣泛採用以預防心血管疾病[9]。　　然而，隨後進行的針對冠心病二級預防的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗心臟與雌孕激素替代研究(HERS)及其延續性試驗HERSⅡ研究發現，對已有冠心病的絕經後女性，雌激素和孕激素聯合治療不減低心血管事件風險，而深靜脈血栓形成、肺栓塞和膽道手術風險增加，且在治療開始的第一年內冠心病事件風險增高，因此雌孕激素聯合治療用於冠心病二級預防無總體獲益[10,11]。　　針對冠心病一級預防的研究婦女健康行動(WHI)對16 608例保留子宮的絕經後女性平均隨訪5.6年後發現，對於絕經後女性，雌激素和孕激素聯合治療增加冠心病發病風險，且卒中、靜脈血栓栓塞和乳腺癌風險升高[12]；對子宮切除的10 739例絕經後女性平均隨訪6.8年發現，單獨雌激素治療對冠心病的發病無明顯影響，但增加卒中和深靜脈血栓形成的風險[13]。　　最近，Main等[14]對1998至2007年間發表的口服激素治療6個月以上以預防心血管疾病的13項隨機對照試驗進行了系統回顧性分析。該項分析共計納入38 171例絕經後女性，隨訪時間從11.9個月到7.1年不等。分析發現，激素治療對心血管死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛及心臟再血管化需求無明顯影響；相反，其導致卒中、靜脈血栓栓塞和肺栓塞風險增加，且雌孕激素聯合治療用於冠心病一級預防時反而導致非致死性心肌梗死風險增加。　　這些血栓事件的風險增加源於在雌激素治療下，很多蛋白的肝臟合成擴大，包括凝血因子，且在有斑塊破裂處可增加血栓形成的風險。　　綜上所述，儘管早先的大量觀察性研究發現激素治療可以明顯減低絕經後女性的心血管事件風險，但隨後進行的大規模前瞻性隨機對照試驗卻發現，無論在冠心病一級或二級預防，激素治療不帶來臨床獲益，而卒中、血栓栓塞等不良事件風險增加。目前的證據不支持激素治療用於絕經後女性心血管疾病的一級或二級預防。　　2．女性絕經後補充雌激素的時機：　　HERS研究和WHI研究結果公布後，激素治療能否預防絕經後女性心血管疾病引起了更多的疑惑與爭議。為找到這兩個試驗的結果與早前的大量觀察性研究結論相悖的原因，一些研究者對早前的觀察性研究如護士健康研究等再分析發現，開始激素治療時絕經時間的長短或年齡可能影響其心血管效應。　　而早前的動物實驗結果也提示在切除卵巢後即開始激素治療可以抑制獼猴動脈粥樣硬化的進展，而在卵巢切除2年後再開始治療則失去此保護作用。　　因此，有研究者提出，開始激素治療的時機影響其心血管效應，即"時機假說"(timing hypothesis)。該假說主要認為在圍絕經期或絕經早期開始激素治療能減緩動脈粥樣硬化進展，而在絕經幾年後，當動脈粥樣硬化已進展至複雜斑塊時開始激素治療則失去獲益，甚至可能引起斑塊不穩定而使冠狀動脈事件風險增加[15]。　　此後，Salpeter等[16]對持續6個月以上激素治療的23項隨機臨床試驗進行薈萃分析的結果也支持這一假說。其結果顯示，在絕經10年內或年齡小於60歲的絕經後女性，激素治療使冠心病事件風險降低32%(OR＝0.68, 95%CI 0.48～0.96)；而在絕經10年以上或年齡60歲以上的絕經後女性，激素治療則對冠心病事件無顯著影響，且前者與後者相比，激素治療可使其冠心病事件風險降低34%(OR＝0.66, 95%CI 0.46～0.95)。　　Hsia等[17]對WHI研究進行的後續分析發現，在單獨雌激素治療的研究中，激素治療導致的冠心病事件累計危險率有隨年齡增高的趨勢，50～59歲年齡組的心肌再血管化需求減低(HR＝0.55, 95%CI 0.35～0.86)，而由心肌梗死、冠心病死亡、心肌再血管化及確診的心絞痛組成的複合終點事件在雌激素治療組顯著低於對照組(HR＝0.66，95%CI0.45～0.96)。　　Rossouw等[18]將WHI研究的雌激素治療部分和雌孕激素聯合治療部分合併分析也發現了類似的年齡趨勢，冠心病事件風險也隨著絕經時間的延長而升高(P＝0.02)；絕經20年以上的女性，激素治療的冠狀動脈事件風險顯著升高(HR＝1.28，95%CI1.03～1.58)。　　該研究還發現絕經時間的長短較年齡更能影響激素治療的冠狀動脈效應，這可能體現了潛在的冠狀動脈病變程度對激素治療反應的影響。　　近期發表的丹麥骨質疏鬆預防研究[19](DOPS)發現，對於近期絕經(3～24個月)的女性，激素治療10年不加重心肌梗死和卒中風險，而死亡、心肌梗死或心力衰竭入院的複合終點事件發生風險減低(HR＝0.48, 95%CI 0.26～0.87)，繼續隨訪6年後複合終點事件風險仍低於對照組(HR＝0.61, 95%CI 0.39～0.94)，因而提示絕經早期開始激素治療不增加心血管事件風險。但該研究沒有發現絕經早期激素治療對心肌梗死的保護作用，因此，尚不能直接證明絕經早期激素治療帶來的冠狀動脈獲益。　　Kronos早期預防研究[20]隨機雙盲納入絕經6～36個月、年齡42～58歲女性，評估絕經3年內開始激素治療是否能延緩動脈粥樣硬化進展。在2012年美國更年期年會上報告研究結果：口服及經皮激素治療4年與安慰劑比較頸動脈內中膜厚度(CAIMT)變化相似；激素治療有減輕冠狀動脈鈣化進展的趨勢，但這種趨勢未達到統計學意義；激素治療組與安慰劑組的乳腺癌、子宮內膜癌、心肌梗死、腦缺血事件及靜脈血栓栓塞疾病發生率差異無統計學意義。　　該研究結果說明絕經早期激素治療相對安全，但對動脈粥樣硬化的進展似乎沒有保護作用。該項研究所採用的雌激素劑量相對於以往研究較低(結合雌激素0.45 mg/d比0.625mg/d)，所納入患者相對年輕而健康，其心血管事件的發生率本身很低，且CAIMT的變化在各試驗組均較小，因此檢測出組間差異的檢驗效能可能受到影響，因而，該項研究可能還不能確切說明絕經早期激素治療的心血管獲益與風險。　　正在進行中的雌激素早期或晚期干預研究將納入絕經6年內或10年以上的643例絕經後女性，用CAIMT和冠狀動脈鈣化程度及斑塊情況(冠狀動脈CT檢查)評估口服雌激素或聯合孕激素(有子宮者)治療平均5年(2～8.5年)後動脈粥樣硬化進展的情況。　　驗證相對於內皮失去雌激素反應性的絕經晚期，和在內皮功能相對良好的絕經早期開始雌激素治療是否能減慢早期動脈粥樣硬化的進展，該研究的結果將可能直接驗證時機假說，從而為臨床選擇激素治療時機提供一定依據。　　綜上所述，對既往研究的亞組分析及薈萃分析結果提示絕經早期可能是激素治療減少冠心病事件風險的時間點，但近期完成的相關試驗雖然發現在此階段開始激素治療相對安全，卻未能證明可以減慢動脈粥樣硬化的進展。　　雌激素是調節機體脂質代謝的重要物質，可降低LDL－C，升高HDL－C和TG水平，補充雌激素可以改善絕經後脂質譜。此外，雌激素還可以直接改善血管內皮細胞的結構和功能，抑制血管壁的炎症反應，抑制平滑肌細胞參與動脈粥樣硬化的進展，從而在血管結構和功能良好時產生血管保護作用。　　但在那些已經形成動脈粥樣硬化，且動脈壁雌激素受體減少的60歲以上的女性則可能加重動脈粥樣硬化的進展和斑塊的不穩定，促進血栓形成，導致冠狀動脈事件、卒中、靜脈血栓栓塞和肺栓塞等事件風險增加，因此不支持激素治療用於冠心病的一級或二級預防。　　儘管近期的分析和研究發現開始激素治療的時機可能影響其對心血管事件的作用，但對開始激素治療的具體時機目前尚不清楚，還需進一步深入研究。
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