冠心病合理用藥指南—冠心病合併肺栓塞的管理

當患者存在冠心病合併肺栓塞時，首先應根據患者的病情輕重，分清主次矛盾，權衡抗栓治療獲益和出血風險，進行個體化治療。

初始抗凝治療在急性肺栓塞患者的治療中非常關鍵，可以減少死亡及再發血栓栓塞事件。初始抗凝包括靜脈注射UFH，皮下注射LMWH 或磺達肝癸鈉。在疑診肺栓塞患者中即應開始抗凝治療，以降低死亡率。如靜脈注射UFH，需按體重調整給藥方案，首次負荷劑量80 U/kg靜脈注射，繼之以18 U/（kg·h）持續泵入。需監測APTT 以調整肝素劑量，使APTT 維持在正常對照的1.5 ～ 2.5 倍（表17）。在靜脈注射UFH 4 ～ 6小時後監測APTT，每次劑量調整後3 小時複查，達到目標治療劑量後每日複查。嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率＜ 30 ml/min）首選的初始抗凝方案為靜脈注射UFH，因為UFH不經腎臟清除，對於有高出血風險的患者，其抗凝作用可迅速被抑制。其他急性肺栓塞患者，皮下注射LMWH 可替代UFH，根據體重調整劑量，無需監測凝血指標。表18 列舉了目前已批准用於治療急性肺栓塞的幾種LMWH。

由於UFH 或LMWH 有導致肝素誘導的血小板減少症（HIT）的風險，因此治療期間需監測血小板計數。選擇性Ⅹ a 因子抑製劑磺達肝癸鈉可作為LMWH 的替代藥物。由於磺達肝癸鈉的半衰期長達15 ～ 20 個小時，可以每天給葯1 次。由於接受磺達肝癸鈉治療的患者未發現HIT，因此不需要監測血小板計數。磺達肝癸鈉禁用於嚴重腎功能不全且肌酐清除率＜ 20 ml/min 的患者。

對於已確診的肺栓塞及高度或中度懷疑肺栓塞的患者，應立即應用UFH、LMWH 或磺達肝癸鈉進行初始抗凝治療。其中，LMWH 不可用於血流動力學不穩定的高危肺栓塞患者。其他患者除存在高出血風險及嚴重腎功能不全外，皮下注射LMWH 或磺達肝癸鈉優於靜脈注射UFH，應考慮用於初始抗凝治療。

出現休克或低血壓的高危肺栓塞患者有很高的院內死亡風險，尤其在入院最初幾小時。因此對於高危患者，強調儘早明確診斷，然後進行再灌注治療，首選溶栓治療，除非有溶栓的絕對禁忌證。溶栓治療可以更快地恢復肺血流灌注，早期解除肺血管阻塞使肺動脈壓力和阻力快速下降，同時可以改善右心室功能。對於血壓正常的非高危肺栓塞患者，短期預後一般較好，所以不推薦常規溶栓治療，臨床仍以抗凝治療為基本原則，如無嚴重腎功能不全，首選治療是皮下注射LWMH 或磺達肝癸鈉（表20、21）。

應用鏈激酶或尿激酶溶栓治療時應停用UFH，但如應用rt-PA 則可以繼續使用UFH。溶栓治療開始時，應用LMWH 或磺達肝癸鈉的患者，應在停止注射LMWH（每日2 次）12 小時後，或停止注射LMWH 或磺達肝癸鈉（每日1 次）24 小時後再使用UFH。考慮溶栓治療的出血風險及其可能終止或逆轉肝素抗凝效果，溶栓治療結束後繼續使用UFH 數小時，再改用LMWH 或磺達肝癸鈉似乎更為合理。為減少出血風險，應避免聯用阿司匹林。

肺栓塞患者長期抗凝治療的目的是預防致死性和非致死性靜脈血栓栓塞複發。UFH、LMWH 或磺達肝癸鈉抗凝治療應持續5 天以上。在注射抗凝治療後通常序貫為口服VKA。VKA 應儘早使用，最好於初始抗凝治療當天開始應用，當INR 持續2 天以上維持在2.0 ～ 3.0 時，應停止使用非口服抗凝藥物。2014 ESC 急性肺栓塞指南指出：如果使用華法林，起始劑量為5 mg。對於年輕（＜ 60 歲）患者或門診患者，華法林起始劑量推薦為10 mg，而對於老年及住院患者，起始劑量通常為5 mg，隨後的治療劑量應加以調整，使INR 的靶目標值穩定在2.0 ～ 3.0。雖然美國、歐洲等指南均推薦華法林治療的起始劑量為5 ～ 10 mg/d，但由於種族和體重差異，我國人群達到INR 目標值所需的華法林劑量可能低於歐美國家，因此在應用華法林治療時應由較低劑量（如1.5 ～ 3.0 mg/d）開始。起始劑量治療INR 不達標時，可按照1.0 ～ 1.5 mg/d 的幅度逐漸遞增並連續監測INR，直至達到目標值。特殊人群（如老年人、體質虛弱、營養不良、心力衰竭、肝臟疾病、近期曾進行手術治療或正在服用可增強華法林作用的藥物患者）應由更低劑量（如＜ 1.5mg/d）開始用藥。在應用華法林治療過程中，應定期監測INR 並據此調整華法林劑量，將INR 控制在2.0 ～ 3.0。若INR 未達到上述範圍，可能會因抗凝作用不足而不能有效預防血栓栓塞事件。老年患者應與一般成年人採取相同的INR 目標值（2.0 ～ 3.0）。INR 的監測頻度應視患者具體情況而定。應用華法林治療初期，至少應每3 ～ 5 日檢測1 次INR。當INR 達到目標值、華法林劑量相對固定後，每4 周檢測1 次INR 即可。如患者在接受華法林治療過程中應用了可能影響華法林作用的藥物或發生其他疾病，則應增加監測頻率，並視情況對華法林劑量作出調整。增強華法林抗凝作用的常用藥物主要包括：抗血小板藥物、非甾體消炎藥、奎尼丁、水合氯醛、氯黴素、丙咪嗪、西咪替丁等。一些廣譜抗生素可因減少維生素K 的合成而增強華法林的作用。減弱華法林抗凝作用的常用藥物包括苯巴比妥、苯妥英鈉、維生素K、雌激素、制酸劑、緩瀉劑、利福平、氯噻酮、螺內酯等；部分中藥（如丹參、人蔘、當歸、銀杏等）可對華法林的抗凝作用產生明顯影響，故同時接受中藥治療時亦應加強監測；部分食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生薑、洋蔥、海帶、花菜、甘藍、胡蘿蔔等）也可增強或減弱華法林的抗凝作用，在用藥過程中也需予以注意。

2014版ESC 急性肺栓塞指南首次就NOAC 在急性肺栓塞中的應用作了全面推薦。所有4 種NOAC（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）均可替代華法林用於初始抗凝治療（Ⅰ，B）。其中利伐沙班和阿哌沙班可以作為單葯治療（利伐沙班：15mg，每日2 次，3 周后改為20 mg，每日1 次；阿哌沙班：10 mg，每日2 次，7 日後改為5 mg，每日2 次）；達比加群和依度沙班必須在急性期胃腸外抗凝後才予以應用（達比加群：150 mg，每日2次，＞ 80 歲患者：110 mg，每日2 次）。指南同時強調這4 種NOAC 均不能用於嚴重腎損害的患者（Ⅲ，A）。

2014 版ESC 急性肺栓塞指南對急性肺栓塞長期抗凝治療的時程未作修訂。由一過性或可逆性誘發因素（服用雌激素、妊娠、臨時制動、創傷和手術）導致的肺栓塞患者推薦抗凝療程為3 個月（Ⅰ，B）。對於無明顯誘發因素的首次肺栓塞患者（特發性靜脈血栓）建議抗凝治療至少3 個月（Ⅰ，A），3 個月後評估出血和獲益風險再決定是否長期抗凝治療，對於無出血風險且方便進行抗凝監測的患者建議長期抗凝治療（Ⅱ a，B）。對於再次發生的無誘發因素的肺栓塞患者建議長期抗凝治療（Ⅰ，B）。在長期抗凝治療藥物選擇方面，大部分患者應用VKA，而腫瘤患者應用LMWH 較VKA 更加安全有效。本指南同時推薦了3 種NOAC（利伐沙班：20 mg，每日1 次；阿哌沙班：2.5 mg，每日2 次；達比加群：150 mg，每日2 次，＞ 80 歲患者：110mg，每日2 次）可以替代華法林用於長期抗凝治療（Ⅱ a，B）。依度沙班由於在長期抗凝方面尚未進行臨床試驗，因此目前尚不推薦用於長期抗凝治療。此外，新版指南提高了阿司匹林在急性肺栓塞二級預防中的地位，對於不能耐受或拒絕服用任何口服抗凝藥物的患者，可以考慮口服阿司匹林（100mg/d）進行預防，阿司匹林可以降低30% ～ 35%靜脈血栓栓塞的複發率（Ⅱ b，B）。

ACS 分為ST 段抬高ACS 和NSTE-ACS。ST 段抬高ACS 合併急性肺栓塞時靜脈溶栓治療可以儘早溶解冠狀動脈和肺動脈內血栓，恢復冠狀動脈和肺動脈血流灌注，對兩種疾病均有益處，因此如無特殊情況，應避免首選急診PCI。對於NSTE-ACS 合併急性肺栓塞，如急性肺栓塞屬於高危患者仍應首選藥物溶栓治療，再序貫抗凝和兼顧抗血小板治療；如屬於中、低危急性肺栓塞患者，建議口服抗凝藥物如VKA（INR2.0 ～ 2.5）或其他3 種NOAC（利伐沙班20 mg，每日1 次；阿哌沙班：2.5 mg，每日2 次；達比加群：150 mg， 每日2 次， ＞ 80 歲患者：110 mg，每日2 次）＋阿司匹林（100 mg/d）＋氯吡格雷（75 mg/d）三聯抗凝治療3 個月，然後VKA（INR2.0 ～ 2.5）或其他3 種NOAC ＋氯吡格雷（75 mg/d）或阿司匹林（100 mg/d）雙聯治療至12 個月。酌情加用PPI。初始還需要聯用LMWH，因此需特別警惕出血的發生。

除非需要緊急支架置入，否則均應優先按指南處理急性肺栓塞，並聯用阿司匹林，儘可能完成肺栓塞的抗栓治療3 個月後再行PCI 和支架置入。如冠心病病情不允許，PCI術中則應儘可能置入BMS，避免選用DES，或DES 僅限於長病變、小血管病變、糖尿病患者等複雜情況，以縮短VKA 或其他3 種NOAC ＋阿司匹林（100 mg/d）＋氯吡格雷（75 mg/d）三聯抗栓治療時程，減少出血。PCI 過程中，建議使用新型直接凝血酶抑製劑比伐盧定替代UFH 或肝素聯用GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受體拮抗劑進行抗凝治療，以減少出血。研究表明，PCI 後三聯（阿司匹林、氯吡格雷、VKA）抗栓治療出血事件的發生率在30 天為2.6% ～ 4.6%，12 個月增加至7.4% ～ 10.3%。所以，短期使用三聯療法風險- 效益比可以接受，其出血風險較低。

BMS 術後建議VKA（INR 2.0 ～ 2.5）或其他3 種NOAC ＋阿司匹林（100 mg/d）＋氯吡格雷（75mg/d）三聯治療4 周，出血風險高者治療2 ～ 4 周，並建議加用PPI 預防消化道出血。後續治療需綜合考慮肺栓塞患者的抗凝治療時程，根據引起靜脈血栓形成的危險因素和複發風險以及出血風險的不同而不同。

抗凝治療期間可能引起大出血的危險因素包括：①老年人，尤其是年齡＞ 75 歲者；②既往有胃腸道出血史；③既往有卒中史、CKD 或慢性肝臟病；④伴抗血小板治療；⑤抗凝治療檢測指標欠佳。

綜合考慮上述因素後：①對於存在短期可消除的危險因素的首次發作肺栓塞患者，通常建議抗凝治療至少維持3 個月，而肺栓塞危險因素長期存在的患者需要長期抗凝治療；如果抗凝治療3 個月，短期（4 周）使用三聯療法後，可以選擇華法林或其他3 種NOAC 抗凝治療2 個月，換用阿司匹林終身抗血小板治療；②對於首次發生的不明原因的肺栓塞，抗凝治療應至少維持3 個月，如患者肺栓塞複發風險高，而出血風險小，且願意接受長期抗凝治療，建議無限期抗凝治療，並定期評估患者獲益、複發和出血風險；如抗凝治療3 個月，短期（4 周）使用三聯療法後，可以選擇華法林或其他3種NOAC 抗凝治療2 個月，此後服用阿司匹林終身抗血小板治療；③對於複發的肺栓塞患者推薦無限期抗凝治療。所以，短期（4 周）使用三聯療法後，以VKA（INR 2.0 ～ 3.0）或其他3 種NOAC單葯終身抗凝。雷帕黴素DES 術後建議上述三聯抗凝至少3 個月、紫杉醇DES 至少6 個月，VKA（INR 2.0 ～ 2.5）或其他3 種NOAC ＋氯吡格雷（75mg/d）或阿司匹林（100 mg/d）雙聯抗栓至支架術後12 個月，此後VKA（INR 2.0 ～ 3.0）或其他3種NOAC 單葯終身抗凝。VKA 抗凝治療的任何階段均需密切監測INR 及出血傾向。

以上內容摘自：《冠心病合理用藥指南》第7部分——冠心病特殊合併症的用藥治療原則-冠心病合肺栓塞

來源：國家衛生計生委合理用藥專家委員會,中國藥師協會.冠心病合理用藥指南.《中國醫學前沿雜誌（電子版）》.2016,8(6):19-107.

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