影響藥物效應的因素

主要有兩個方面，機體和藥物：

一、藥物方面的因素

1．藥物劑型

藥物可製成溶液劑、糖漿劑、片劑、膠囊、顆粒劑、注射液、氣霧劑、栓劑等用於各種不同給葯途徑的劑型。給葯途徑影響藥物吸收、產生效應的速度和時間。藥物產生效應的速度通常是:靜脈注射>吸入>肌肉注射>皮下注射>口服>直腸>貼皮。給葯途徑不同時治療劑量可相差很大，如硝酸甘油常用量：舌下含服0.2 mg～0.4 mg，口服2.5 mg～5 mg，貼皮l0 mg，分別用於急救、常規或長期防治心絞痛。相同藥物劑型有多種藥物劑量規格，適用於不同治療目的，應按照藥典（pharmacopeia）規定的劑量使用，注意處方用藥不可超過每日或每單位時間最大用量（極量，maximum dose）。生物類藥劑所含的藥量常用生物活性為單位，如penicillin青黴素用國際單位（international unit，I.U.），用I.U.為單位的各種藥物包括抗毒素（血清）、干擾素等比一般藥物容易導致過敏反應，使用前需常規做皮膚過敏試驗。近年來臨床有些新的劑型，如緩釋劑（slow release formulation）是指藥物按一級速率緩慢釋放，能較長時間維持有效血葯濃度，產生持久藥效的劑型；延遲釋放劑（extended release formulation）是指緩釋劑中以緩慢釋放為主的劑型;持續釋放劑（sustained release formulation）是指緩釋劑將不同釋放速率的藥物組合在一起，達到迅速生效和較長時間維持藥效的效果;控釋劑（controlled release formulation）是指藥物按零級速率釋放，使血葯濃度穩定在有效濃度水平，產生持久的效應。

2．聯合用藥及藥物相互作用

臨床常聯合應用兩種或兩種以上藥物，除達到多種治療目的外都是利用藥物間的協同怍—用（synergism）以增加療效或利用拮抗作用（antagonism）以減少不良反應。不恰當的聯合用藥往往由於藥物間相互作用（interaction）而使療效降低或出現意外的毒性反應。固定劑量比例的復方製劑雖然應用方便，但針對性不強，較難解決個體差異問題。

（1）配伍禁忌（incompatability） 藥物在體外配伍直接發生物理性的或化學性的相互作用而影響藥物療效或毒性反應稱為配伍禁忌。在靜脈滴注時尤應注意配伍禁忌。

（2）影響葯動學的相互作用

①吸收 空腹服藥吸收快，飯後服藥吸收較平穩。促進胃排空的葯如甲氧氯普胺能加速藥物吸收，抑制胃排空葯如各種具有抗M膽鹼作用的藥物能延緩藥物吸收。吸收緩慢的灰黃黴素能加快胃排空反而減少其吸收，而在胃中易被破壞的左旋多巴可減慢胃排空反而使吸收減少。食物對藥物吸收總的來說影響不大，因此基本上沒有特異性禁忌。因藥物間相互作用而影響吸收者不少見，如四環素與Fe2+，Ca2+等因絡合互相影響吸收。

②血漿蛋白結合 與血漿蛋白結合率高的藥物易受其他藥物置換與血漿蛋白結合而使作用加強，如雙香豆素類抗凝葯及口服降血糖葯易受阿司匹林等解熱止痛藥置換，結合型藥物減少，遊離型藥物增加，作用增強，分別產生出血及低血糖反應。

③肝臟生物轉化 肝葯酶誘導葯如苯巴比妥、利福平、苯妥英鈉及香煙、酒等通過誘導肝葯酶活性能增加在肝臟轉化藥物的消除而使藥效減弱。肝葯酶抑製藥如異煙肼、氯黴素、西咪替丁等則相反，能減慢在肝臟轉化藥物的消除而使藥效加強。

④腎排泄 利用離子障原理，鹼化尿液可加速酸性藥物自腎排泄，減慢鹼性藥物自腎排泄。反之，酸化尿液可加速鹼性藥物排泄，減慢酸性藥物排泄已如前述（第三章第二節，四）。水楊酸鹽競爭性抑制甲氨蝶呤自腎小管排泄而增加後者的毒性反應。

（3）影響藥效學的相互作用

①生理性拮抗或協同 服用鎮靜催眠葯後飲酒可加重其中樞抑制作用；相反地，此時飲濃茶或咖啡則可減輕其中樞抑制作用，影響療效。抗凝血葯華法林和抗血小板葯阿司匹林合用可能導致出血反應。

②受體水平的協同與拮抗 許多抗組胺葯、吩噻嗪類、三環抗抑鬱葯都有抗M膽鹼作用，如與抗膽鹼葯阿托品合用可能引起精神錯亂，記憶紊亂等不良反應，p受體阻斷葯與腎上腺素合用可能導致高血壓危象等，都是非常危險的反應。

③干擾神經遞質的轉運 三環類抗抑鬱葯抑制兒茶酚胺再攝取，可增加腎上腺素及其擬似葯如酪胺等的升壓反應，而減弱可樂定及甲基多巴的中樞性降壓作用。

二、患者方面的因素

１、年齡：小兒有些器官發育尚未成熟，藥物易產生毒性。兒童特別是早產兒與新生兒機體的各系統的生理功能的發育尚未完全，個體差異較大，對藥物的反應常比較敏感，有時與成年人有巨大差別。如血腦屏障較差，對中樞抑製藥較敏感；肝功代謝能力差。兒童的正處於身心發育階段，對影響身體和大腦發育的藥物如糖皮質激素s和對甲狀腺功能影響的藥物應慎重使用。對兒童禁忌使用的藥物，如新生兒應用氯黴素（chloramphenicol）將導致灰嬰綜合征等，應嚴格遵守規定。老年人存在生理功能衰退的自然進程，肝腎功能常減退，引起葯動學方面的改變。如血漿蛋白量較低，故藥物血漿蛋白結合率偏低，藥物的表觀分布容積和遊離藥物數量改變；藥物清除率下降，各種藥物血漿半衰期會有不同程度的延長；在藥效學方面，老年人對應用的許多藥物敏感性增加甚至出現嚴重反應。老年人對藥物的代謝和排泄能力也減弱。故對老人用藥亦應慎重，用藥劑量應適當減少。此外，一些老人由於記憶力減退，用藥的依從性（compliance）較差，服用多種藥物時，應仔細交待服藥方法。

２、性別：性別差異可導致某些藥物代謝差異和婦產科方面的問題。如一般男性對aspirin的清除率分別高於婦女40％～60％。婦女月經期不宜服用抗凝血葯以免月經出血過多。對孕婦用藥應警惕有致畸的可能性，如鋰鹽、酒精、華法林、苯妥英鈉及性激素等在妊娠第一期胎兒器官發育期內應嚴格禁用。孕婦本身對藥物反應也有其特殊情況需要注意，例如抗癲癇藥物產前宜適當增量，產前還應禁用抗凝血藥物如aspirin、抑制新生兒呼吸的鎮痛葯morphine及影響子宮收縮的藥物。在妊娠晚期及授乳期間還應考慮藥物通過胎盤及乳汁對胎兒及嬰兒發育的影響。

３、病理因素：如肝腎功能不良時，藥物在體內的半衰期延長。低蛋白血症時，與蛋白結合的藥物的血漿遊離藥物濃度增加，藥物作用增強。

４、時辰因素：人的生物活動有一定的節律性，尤其是內分泌系統。如晚上給催眠藥效果肯定比早上給。再如按生理分泌節律給糖皮質激素，可減輕對腎上腺皮質的致萎縮作用。

５、精神心理因素和身體狀況：患者的心理因素與藥物療效關係密切。安慰劑對有心理因素參與控制的自主神經系統功能如血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等的影響較大。醫生的任何醫療活動，包括言行舉止等都可能發揮安慰劑作用，可適當利用這一效應做心理治療。

６、機體對藥物反應的變化：在連續用藥一段時間後機體對藥物的反應可能發生的改變有：①耐受性（tolerance ）：指連續用藥時機體對藥物的敏感性降低，藥物作用減弱。病原體對藥物產生的耐受性叫耐藥性或抗藥性（resistance）。如藥物在短時間內反覆應用數次後藥效可遞減直至無效稱為快速耐受性（tachyphylaxis）。如耐受性發生比較緩慢，在長期連續用藥後機體對藥物的效應逐漸減弱，但增加藥物劑量還可能維持一定的藥效稱為慢速或慢性耐受性（brady-phylaxis）。

②藥物依賴性和藥物濫用：連續用藥病人對藥物可產生精神上的依賴性和習慣性，甚至成癮性（addiction）。應用藥物一段時間後停葯，病人精神上發生主觀的不適感覺而沒有發生其他生理功能的紊亂和危害，有藥物耐受性和要求反覆連續用藥，稱為習慣性（habituation）；藥物在用藥時產生欣快感（euphoria），停葯後出現嚴重的精神和生理功能的紊亂，稱為成癮性（addiction）。具有成癮性的藥物稱為麻醉藥品（narcotics），如阿片類強鎮痛葯和毒品海洛因等。由於習慣性及成癮性都有主觀需要連續用藥，故統稱藥物依賴性（drug dependence）。藥物濫用（drug abuse）是指無病情根據的大量長期的應用藥物，尤其是自我應用麻醉藥品，這是造成藥物依賴性的主要原因。

③致敏反應（sensitization）：藥物可誘發任何類型的變態反應。

④受體數量或敏感性的變化：機體在用藥後受體的數量或敏感性可發生變化。長期應用受體拮抗藥會發生受體的數量或敏感性增加的現象，稱為受體上調（up-regulation）；反之，長期應用受體激動葯會發生受體的數量減少或敏感性減弱的現象，稱為受體下調（down-regulation）。如長期應用β受體阻斷葯之後突然停葯，常使原來的病症加重，如血壓上升、心絞痛發作甚至導致急性心肌梗死或猝死。目前認為是β受體上調引起機體對內源性遞質敏感性增高所致，因此應採用逐漸減量停葯的方法避免停葯反應的發生。

７、遺傳因素：由於遺傳因素許多藥物的作用還有種屬差異和個體差異。有少數人對某一藥物特別敏感，稱特異質反應（idiosyncrasy）。如由於遺傳因素不同個體對酒精的反應有很明顯的差異。特異質反應的反應性質與該藥物的作用相一致，反應的強度與劑量成正比；該藥物的拮抗藥可對抗這些反應。相反，少數人由於遺傳因素，對某些藥物具有先天性耐受性。

三、合理用藥原則

由於藥物的有限性，即品種有限及療效有限，和疾病的無限性，即疾病種類無限及嚴重度無限，因此不能簡單以疾病是否治癒作為判斷用藥是否合理的標準。從理論上說合理用藥是要求充分發揮藥物的療效而避免或減少可能發生的不良反應。具體原則如下：

1.明確診斷，選葯不僅要針對適應證還要考慮禁忌證。

2.根據藥理學特點選葯，盡量少用所謂的「撒網療法」，即多種藥物合用以防漏診或誤診，這樣不僅浪費而且容易發生相互作用。

3.了解並掌握各種影響藥效的因素，用藥必須個體化，不能單純公式化。

4.對因對症治療並重，在採用對因治療的同時要採用對症支持療法。如在嚴重的病毒和細菌感染及癌症化學治療時，應重視採用免疫增強劑以增強機體免疫功能。

5.對病人始終負責，開出處方僅是治療的開始，必需嚴密觀察病情反應，及時調整劑量或更換治療藥物。