癌症免疫治療是是非非

「魏則西事件」的發酵，讓「DC－CIK」這串英文字母代表的一種「免疫」療法也進入了大眾視野。這個青年的不幸把癌症免疫治療推到了風口浪尖，它到底是絕望患者最後的救命稻草，還是謀財害命的偽科學幌子?　今天，來聽聽腫瘤醫生說說到底癌症免疫治療是什麼?　這一癌症最前沿診療技術到底進展到什麼階段?　它對哪些癌症的哪些階段是有效的，對哪些癌症目前還暫時無能為力?　讓我們本著客觀、審慎、科學的態度來走進癌症免疫治療。

　　——編者按

　　鍾華

　　癌症是全球的重大社會負擔，根據　全球癌　症流行病學　資料庫(GLOBOCAN 2012)　的評估，截至2012年，在全球範圍內大約有1410萬例癌症病例和820萬死亡病例。2015年，中國癌症總發病429.16萬例，總死亡281.42萬例，肺癌和胃癌位居全國癌症發病及死亡的前兩位。隨著人口增長和老年化，預計此負擔將在全球範圍內增長，特別是在欠發達國家，大約佔全球82%　的人口。已知有些生活方式可增加患癌症的風險，如吸煙、飲食不節、缺乏身體活動和生育的改變　(包括生育少、生育遲)，這進一步增加了經濟欠發達國家的癌症負擔。

　　目前人們所熟知的腫瘤治療手段主要包括：手術、放療、化療以及靶向治療。癌症若能早期就得到診斷，手術切除原發病灶仍是有效方法。不過，不是所有患者都有手術機會，晚期腫瘤病人失去了手術機會，這種情況下其他治療手段變得尤為重要。醫生會根據患者的疾病情況以及治療意願來選擇不同的治療手段。

　　在過去的十年內，人們對於腫瘤與免疫系統是如何相互作用的有了進一步的認識，發現癌症可能發生了免疫逃逸現象等，這使得人們打開了一扇通往腫瘤免疫治療的新的大門，幫助我們突破了傳統治療策略的瓶頸。

　　目前主要的癌症免疫治療有以下幾種方法：

　　1、T細胞免疫檢查點的調控

　　癌症的最廣泛研究的兩個免疫檢查點是細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)　和程序性死亡受體1(PD-1)。兩種受體的激活都會引起免疫反應的下調和抑制。CTLA-4和PD-1都可以通過抑制性抗體的對抗，來加強T細胞的活化和腫瘤的免疫活性，從而作為癌症的輔助治療藥物。經過臨床試驗證實，美國食品與藥物管理局( FDA)　批准的首個PD-1單抗是Pembrolizumab，目前被用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤。第二個被FDA批准的PD-1單抗nivolumab可用於接受以鉑類為基礎的化療後出現進展的晚期肺鱗癌患者。Ipilimumab是針對CTLA-4的全人源化單克隆抗體，美國FDA於2011年3月25日批准ipilimumab用於治療晚期黑色素瘤。

　　2、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T)

　　這種新的細胞免疫治療模式通過提取患者體內T淋巴細胞，用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞、並且同時激活T細胞的嵌合抗體，也即製備CAR-T細胞。被重新編碼的T細胞就能獲得特異性識別和攻擊殺傷腫瘤細胞的能力。體外培養中大量擴增CAR-T細胞。把擴增好的CAR-T細胞回輸到病人體內。

　　這是一個出現了很多年，但是近幾年才被改良使用到臨床上的新型細胞療法。CAR-T治療最成功的例子是在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著的療效。CAR-T技術也經歷一個漫長的演化過程，正是在這一系列的演化過程中，CAR-T技術逐漸走向成熟。雖然CAR-T療法尚未正式獲得FDA批准，尚有很多改進空間，但它已經獲得的臨床數據必定在未來造福更多的患者。

　　3、腫瘤浸潤性淋巴細胞(Tumor infiltrating lymphocyte, TIL)體外激活

　　醫學家們將從腫瘤組織中分離到的淋巴細胞稱為「腫瘤浸潤性淋巴細胞」(TIL細胞)，並發現這種細胞在體外經白細胞介素2刺激後可大量增殖。該類細胞在腫瘤微環境中是被抑制的，將其在體外進行培養，從而能夠將其重新激活，然後再回輸回患者體內。近幾年來TIL的免疫生物學和功能研究有了較大的發展，由於它特異高效的殺瘤活性，在實驗研究及臨床應用中已展現出用於臨床治療腫瘤的良好前景。但是，TIL的研究尚處於早期階段，還有許多問題需要解決。

　　4、癌症疫苗

　　顧名思義，即通過利用腫瘤細胞相關抗原，來喚醒人體針對癌症的免疫系統。美國食品及藥品管理局(FDA)　一個顧問委員會全票通過了允許默沙東公司　(Merck)　宮頸癌疫苗上市的建議，這意味著人類抗癌戰爭即將進入一個劃時代的新階段。全球首支HPV疫苗已於2006年在美國上市。目前，HPV疫苗在中國的上市審批也已進入三期臨床試驗階段。現在最流行的癌症疫苗方案都需要先發現和確認腫瘤細胞相關抗原，這些抗原有數百種之多，很多仍處於臨床研究階段。5、樹突狀細胞(Dendritic Cells，DC)－細胞因子活化殺傷細胞(Cytokine -induced killer，CIK)生物免疫療法

　　DC是目前發現的功能最強的抗原遞呈細胞　(Antigen Presenting Cells,APC)。已證實，DC是唯一能夠顯著刺激初始T細胞　(Naǐve T cells)　增殖的APC，成熟的DC可以通過Π型組織相容性抗原　(MHC-Π)　等途徑提呈腫瘤抗原，有效抵制腫瘤細胞的免疫逃逸機制。DC是機體適應性T細胞免疫應答的始動者，在腫瘤免疫中具有極其重要的作用。CIK是單個核細胞在CD3單抗和多種細胞因子　(包括IFN-γ，IL-2等)　的作用下培養獲得的一群以CD3+CD56+細胞為主要效應細胞的異質細胞群，其既具有T淋巴細胞強

　　大的抗腫瘤活性，又具有NK細胞　(自然殺傷細胞)　的非MHC (主要組織相容性抗原)　限制性腫瘤殺傷能力。

　　DC-CIK生物免疫療法的原理是首先將從患者自己體內提取的DC細胞誘導成熟，同時將患者的淋巴細胞提取出來在體外用細胞因子激活成為CIK細胞;將腫瘤抗原負載的DC與CIK共培養，可刺激產生腫瘤抗原特異性的T細胞，這樣的DC-CIK治療則兼具特異性和非特異性雙重腫瘤殺傷作用。

　　目前，國內外都有過開展針對DC-CIK治療的臨床研究，總體效果不顯著，不能作為癌症治療主要的和單一的治療手段。國內大多數腫瘤醫院和研究治療中心都是把DC一CIK治療作為手術、放療、化療之外的一種輔助治療手段。將這項技術與傳統的癌症治療手段聯合治療癌症正在積極的探索中，經國家審批通過的正在進行的臨床試驗中，有DC-CIK聯合化療治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床試驗。

　　目前，我們主要專註於免疫檢查點的單抗抑製劑和CAR-T細胞療法，使用單抗抑製劑治療轉移性黑色素瘤和非小細胞肺癌取得了持久響應，而CAR-T療法治療急性B細胞型淋巴細胞性白血病效果顯著，但一些其它形式的免疫療法也帶來了新的希望，包括免疫調節性的小分子、溶瘤病毒、疫苗以及腫瘤靶向抗體。同時，我們還需要克服T細胞排斥，開發化療和放療的免疫調節潛能。這些新技術可以與現有較成功的療法形成互補。

　　此外，根據腫瘤抗原呈遞能力和微環境對其進行分類，匹配不同的免疫療法，有望幫助研究者為每個患者選擇合適的免疫治療組合方案，實現精準治療及個性化治療。

　　總之，癌症的免疫治療有嚴格的適應症，目前尚存在著局限與不足，但是前景光明，還需要不斷地探索、發現與證實。

　　(作者為上海胸科醫院呼吸內科副主任，擅長呼吸系統和胸部腫瘤的診斷和治療，尤其是肺癌早期診斷、化療、靶向治療和免疫治療)