神經科臨床病例討論：頭暈，噁心，睡眠增多2月余伴精神行為異常1個月

患者女性，62歲，因頭暈、噁心、睡眠增多2月余伴精神行為異常1個月，於2017年8月10日入院。患者2月余前（2017年5月25日）乘坐汽車途中出現頭暈，噁心，嘔吐胃內容物2次，自覺雙下肢無力，持續不緩解，但自主行走不受影響；此後逐漸出現精神較差，睡眠增多，自發言語減少。當地醫院行頭部CT檢查未見明顯異常，臨床診斷為「腦供血不足」，予氯吡格雷靜脈滴注（具體劑量不詳），癥狀無明顯改善。遂轉診至上級醫院，實驗室檢查（6月12日）血清鈉131.90mmol/L（135-145mmol/L）；頭部MRI檢查（6月14日）顯示，左側側腦室后角旁新發梗死灶，雙側額葉軟化灶，周圍神經膠質增生（圖1）；MRA顯示，左側大腦後動脈輕度局限性狹窄，臨床考慮「缺血性卒中」，予補鈉和改善循環治療（具體方案不詳），頭暈和噁心癥狀好轉，但睡眠進一步增多，喚醒後對答切題，出現自言自語，似夢囈，間斷性出現右肩抖動、右手摸索動作和反覆咂嘴動作，行走時右下肢拖曳。此後嗜睡癥狀進一步加重，當地醫院複查血清鈉為122mmol/L（7月12日），予以補鈉治療後恢復至正常水平，但臨床癥狀無明顯改善。此後出現低熱，體溫最高37.3℃，無咽部疼痛、咳嗽、咳痰、流涕，無尿頻、尿急、腹瀉，當地醫院複查MRI（7月19日）顯示，左側側腦室后角旁、第三腦室周圍異常信號影（圖2），間斷髮熱，體溫最高39.5℃，但無汗，伴咳嗽，胸部CT可見雙下肺斑片狀滲出影，予頭孢曲松鈉治療（具體劑量不詳）效果欠佳，高熱時予物理降溫後體溫恢復正常，嗜睡癥狀進一步加重，喚醒後不識家人，自發言語明顯減少且對答不切題。遂於8月2日至我院急診就診。體格檢查：嗜睡，呼之可睜眼，對答不切題，雙側瞳孔等大、等圓，直徑3mm，對光反射靈敏，余腦神經檢查未見異常；四肢肌力>3級、肌張力正常，腱反射可引出，雙側病理征陰性，頸項稍強直，頦胸距2橫指。8月4日出現發熱1次，體溫最高38.4℃，物理降溫後體溫恢復正常。實驗室檢查：血清免疫學指標抗水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性（1∶32）；自身抗體譜抗乾燥綜合征A型抗體（SSA）、抗Ro52抗體弱陽性（Western blotting法），抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體49.04IU/ml（<34iu><115iu>^6/L]、單核細胞計數8×106/L[（0-5）×10^6/L]，蛋白定量690mg/L（250-450mg/L），葡萄糖和氯化物正常；細胞學白細胞計數800/0.50ml，激活淋巴細胞陽性；髓鞘鹼性蛋白（MBP）1.03nmol/L（≤0.55nmol/L），特異性寡克隆區帶（SOB）陽性，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）抗體陽性（1∶100），抗AQP4抗體可疑陽性，副腫瘤相關抗體抗Hu、Yo、Ri抗體陰性，細菌、病毒抗體和真菌培養陰性。頭部MRI增強掃描顯示，下丘腦和雙側丘腦病灶強化（圖3a，3b）。急診考慮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎，予靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）0.40g/（kg·d），次日收入院。患者自發病以來，睡眠增多，食慾可，食量增加，若不制止可一直進食，可自主排尿、排便，深睡時偶有大小便失禁，體重無明顯下降，無眼乾、口乾、光過敏、雷諾現象、關節疼痛、口腔和外陰潰瘍等免疫性疾病相關表現。

既往史、個人史及家族史患者既往糖尿病5年余，未規律使用胰島素，血糖控制欠佳；30餘年前遭遇車禍撞擊額部（具體不詳）；17年前一氧化碳中毒，否認後遺症；否認毒物接觸史。個人史和家族史無特殊。

入院後體格檢查患者體溫36.8℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，節律異常（逐漸減弱和增強交替），血壓為100/74mmHg（1mmHg=0.133kPa），全身皮膚未見皮疹，未觸及結節，心肺檢查無明顯異常，腹部膨隆，恥骨聯合上方觸及充盈膀胱；昏睡，疼痛刺激可睜眼，喚醒後對答不應，不能遵指令活動，無自發言語，自主張口時無口角歪斜，左側肢體肌力>3級，右側肢體未見明顯自主活動，右上肢疼痛刺激無躲避，右下肢疼痛刺激肌力3-級，平卧位右下肢外旋，雙側Babinski征陽性，腦膜刺激征陰性；喚醒後攙扶可行走，行走時右下肢拖曳，余體格檢查不合作。入院時Glasgow昏迷量表（GCS）評分為9-10分（睜眼反應2-3分，言語反應3分，肢體運動4分）。

診斷與治療經過患者入院後完善各項相關檢查。實驗室檢查：血清鈉130mmol/L、血清鉀3.10mmol/L（3.50-5.50mmol/L），空腹血糖17.50mmol/L（3.90-6.10mmol/L）、糖化血紅蛋白（HbA1c）為8.60%（4.50%-6.30%）、尿糖≥55mmol/L，余血常規、尿常規、便常規+便潛血、肝腎功能試驗、甲狀腺功能試驗、血清電解質、凝血功能、感染4項[乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）、丙型肝炎病毒（HCV）抗體、梅毒螺旋體（TP）抗體、人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體]均於正常值範圍。免疫學指標超敏C-反應蛋白（hs-CRP）5.38mg/L（0-3mg/L），紅細胞沉降率（ESR）61mm/h（0-20mm/h），抗可提取性核抗原（ENA）抗體陰性。血清腫瘤標誌物篩查呈陰性。影像學檢查：子宮和雙側附件超聲以及胸腹盆腔CT檢查未見明顯異常；頸椎和胸椎MRI增強掃描未見髓內異常信號影。神經電生理學檢查：腦電圖顯示，前部導聯較多散在低至中波幅4-7Hz慢波，以及少量散在不規則低至中波幅2-3Hz慢波。臨床診斷抗NMDA受體腦炎合併視神經脊髓炎譜系疾病。繼續靜脈注射免疫球蛋白0.40g/（kg·d），連續5d後癥狀無明顯改善，並出現尿瀦留，遂導尿，尿量較多（約4000ml/d），尿常規尿比重<1.005（1.005-1.030），遂靜脈滴注甲潑尼龍1000mg>立行走，右下肢拖曳消失。

臨床討論

神經科主治醫師患者老年女性，亞急性發病，臨床主要表現為兩組癥狀：精神行為異常、言語減少、不自主運動（肩部不自主抖動）、意識障礙（睡眠增多）、自主神經癥狀（中樞性低通氣）；睡眠增多、呼吸節律異常（中樞性低通氣）、間斷性發熱（物理降溫有效提示中樞熱），考慮間腦綜合征。既往有糖尿病病史，血糖控制欠佳，30年前有顱腦（額部）創傷史，17年前有一氧化碳中毒史但未遺留後遺症；體格檢查：昏睡，壓眶無睜眼，反覆疼痛刺激可睜眼，睜眼後無應答，無自發言語，查體不合作；偶有自主張口，無口角歪斜，左側肢體肌力>3級，右側肢體無明顯自主活動，右上肢疼痛刺激無躲避、右下肢疼痛刺激肌力3-級，平卧位右下肢外旋，雙側Hoffmann征和掌頦反射陽性，雙側Babinski征陽性，腦膜刺激征陰性，喚醒後可攙扶行走，行走時右下肢拖曳。實驗室檢查：血清鈉降低，血清抗NMDAR抗體陰性、抗AQP4抗體陽性（1∶32），抗TPO抗體和抗TG抗體升高；腰椎穿刺腦脊液檢查壓力正常，蛋白定量輕度升高，輕度淋巴細胞反應，髓鞘鹼性蛋白升高，特異性寡克隆區帶陽性，抗NMDAR抗體陽性（1∶100）、抗AQP4抗體可疑陽性。頭部MRI顯示，左側側腦室后角旁長T1、長T2異常信號影，逐漸進展為第三腦室旁、丘腦和下丘腦長T1、長T2異常信號影，增強掃描可見丘腦和下丘腦病灶較前擴大且呈強化徵象。定位診斷：（1）睡眠增多、呼吸節律異常（中樞性低通氣）、中樞熱定位於下丘腦。（2）病程初期精神較差、自發語言減少，後期出現精神行為異常（包括自言自語、摸索動作和咂嘴動作）定位於更廣泛的大腦皮質，目前的緘默狀態、摸索動作和咂嘴動作提示邊緣系統尤其是額葉受累。（3）右側肢體無力、雙側Babinski征陽性定位於雙側錐體束，右側顯著，MRI顯示的左側基底節區內囊膝部和後肢異常信號可以解釋右側肢體肌力下降和右側病理征陽性，但左側病理征陽性無明確影像學病灶，結合早期出現雙下肢肌力下降和尿瀦留，提示脊髓病變可能，由於不能配合感覺系統檢查，需完善頸椎和胸椎MRI增強掃描以排除脊髓病變。定性診斷：患者老年女性，呈亞急性發病，臨床主要表現為兩組癥狀，一組為精神行為異常、言語減少、可疑不自主運動（肩部不自主抖動）、意識障礙（睡眠增多）、自主神經癥狀（中樞性低通氣），結合腦脊液抗NMDAR抗體陽性（1∶100），符合抗NMDA受體腦炎的診斷標準；另一組為睡眠增多、中樞性低通氣、中樞熱，考慮間腦綜合征，結合血清抗AQP4抗體陽性（1∶32），診斷為視神經炎譜系疾病。抗NMDA受體腦炎的年輕女性多合併畸胎瘤，但該例患者發病年齡較晚，胸腹盆腔CT檢查未見明顯異常，考慮腫瘤可能性較小。患者抗NMDAR抗體和抗AQP4抗體均呈陽性，甲狀腺相關抗體亦呈陽性，提示免疫介導的發病機制，應完善自身抗體譜檢測以排除其他系統性免疫性疾病。鑒別診斷：（1）雙側丘腦病灶、夏季發病應注意與日本乙型腦炎相鑒別，後者發病時通常有高熱，該例患者病程中後期間斷性發熱不支持，血清和腦脊液抗JEW抗體均呈陰性亦不支持。（2）偏中線結構的病灶應警惕膠質瘤和淋巴瘤，該例患者顱內病灶無明顯佔位效應，抗NMDAR抗體和抗AQP4抗體均呈陽性為不支持點。

神經科教授患者老年女性，亞急性發病，進行性加重，病程2月余。初期表現為頭暈等非特異性癥狀，伴睡眠增多，後期出現精神行為異常。體格檢查：昏睡，喚醒困難，喚醒後對答不切題，查體不合作，雙眼球迴避，左上肢可見陣發性不自主抖動，右側肢體輕偏癱，雙側Hoffmann征和掌頦反射陽性，雙側Babinski征陽性。定位診斷：體溫調節異常、睡眠周期改變、呼吸變化等，考慮下丘腦和間腦病變；尿瀦留、早期無明顯意識障礙，提示脊髓病變。定性診斷：臨床表現為突出的精神行為異常、意識障礙，提示腦病或腦炎，影像學最初表現為腦室旁病灶，逐漸累及丘腦、第三腦室旁伴強化徵象，提示發生時限不一致，結合腦脊液抗NMDAR抗體陽性，首先考慮抗NMDA受體腦炎，但抗NMDA受體腦炎影像學表現通常較輕微且無特異性，局灶性神經系統損害癥狀不突出，該例患者影像學表現為典型室管膜周圍病變，臨床突出表現為間腦綜合征和可疑脊髓受累，血清抗AQP4抗體陽性支持視神經脊髓炎譜系疾病的診斷。我們研究團隊既往發現，抗NMDA受體腦炎可以合併其他自身免疫性疾病。因此，明確診斷為抗NMDA受體腦炎合併視神經脊髓炎譜系疾病。鑒別診斷方面，血清紅細胞沉降率升高，甲狀腺相關抗體、抗Ro52抗體、抗SSA抗體等多種自身抗體陽性，應注意與系統性免疫性疾病，如乾燥綜合征（SS）相鑒別，但抗SSA抗體陰性（雙向擴散法）為不支持點；PPD試驗呈陽性，MRI增強掃描顱內病灶呈強化徵象，應注意與結核病等中樞神經系統感染相鑒別，但中國人群PPD試驗陽性的結核病常見，且該例患者抗NMDAR抗體和抗AQP4抗體均呈陽性高度提示免疫性疾病；頑固性低鈉血症和低鉀血症應警惕副腫瘤綜合征，但該例患者經補鈉、補鉀治療後血清鈉和血清鉀恢復正常，且急驟起病、進展迅速，均為不支持點。

放射科醫師抗NMDA受體腦炎患者頭部MRI通常無特異性，亦可無明顯異常，或僅散在皮質和皮質下點片狀T2WI和FLAIR成像高信號，部分可見邊緣系統病灶，少數兼有中樞神經系統脫髓鞘病變特點，白質或腦幹、脊髓受累。該例患者MRI無邊緣系統受累表現，病灶主要位於左側側腦室旁和第三腦室旁，伴輕度強化，這種主要累及室管膜周圍的病灶符合視神經脊髓炎譜系疾病的影像學特點。

討論

抗NMDA受體腦炎是自身免疫性腦炎的最主要類型，根據2016年Graus等的標準，該例患者的精神行為異常、言語減少、不自主運動、意識障礙和中樞性低通氣均符合抗NMDA受體腦炎的典型臨床表現，結合腦脊液抗NMDAR抗體陽性（1∶100）、無明確感染和腫瘤等證據，抗NMDA受體腦炎診斷明確。2015年國際視神經脊髓炎診斷小組（IPND）制定新的視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSDs）診斷標準，分為抗AQP4抗體陽性和陰性兩種類型；該例患者的睡眠增多、呼吸節律異常（中樞性低通氣）、中樞熱均符合間腦綜合征的6組核心臨床癥候之一，影像學表現為典型室管膜周圍病灶伴強化徵象，結合血清抗AQP4抗體陽性（1∶32），故抗AQP4抗體陽性的神經節脊髓炎譜系疾病診斷明確。該例患者早期出現雙下肢無力和尿瀦留，體格檢查雙側病理征陽性提示脊髓病變，但頸椎和胸椎MRI未見明確病灶，脊髓炎證據不足，尚待隨訪觀察。

近年來，隨著神經元抗體譜系的擴展和抗體檢測技術的發展，多重抗體陽性的報道逐漸增多。總體而言，自身免疫性腦炎的多重抗體陽性較為少見，抗NMDA受體腦炎合併抗AQP4抗體陽性的病例更為罕見。2014年，Titulaer等報告9例抗AQP4抗體陽性的抗NMDA受體腦炎患者，其中5例為抗NMDA受體腦炎患者合併抗AQP4抗體陽性、4例為抗NMDA受體腦炎前或恢復後抗AQP4抗體陽性。國內報道的2例患者抗NMDAR抗體和抗AQP4抗體均呈陽性，臨床表現和抗體滴度並不完全符合抗NMDA受體腦炎和視神經脊髓炎譜系疾病的診斷標準。該例患者表現為兩種疾病典型臨床癥狀和影像學的疊加，腦脊液抗NMDAR抗體和血清抗AQP4抗體同時呈高滴度陽性，抗NMDA受體腦炎和視神經脊髓炎譜系疾病診斷明確。抗AQP4抗體主要攻擊星形膠質細胞表面的水通道蛋白，抗NMDAR抗體主要攻擊海馬和前額葉皮質神經元，兩種疾病疊加是並存現象還是存在共同發生機制尚不清楚，結合該例患者同時合併甲狀腺相關抗體、抗Ro52抗體、抗SSA抗體等多種自身抗體陽性且免疫抑制治療有效，推測可能與體內免疫系統激活導致交叉免疫反應有關，其機制尚待進一步研究。

2014年，Titulaer等報告23例抗NMDA受體腦炎合併視神經脊髓炎譜系疾病患者，發現抗NMDA受體腦炎合併抗AQP4抗體陽性的視神經脊髓炎譜系疾病時，視神經脊髓炎癥狀更嚴重，病殘率更高，可能與抗NMDAR抗體介導可逆性損傷，而抗AQP4抗體通過補體介導、細胞免疫致不可逆性損傷有關，建議予以積極治療。該例患者靜脈注射免疫球蛋白後臨床癥狀改善不明顯，橋接激素衝擊和序貫療法以及免疫抑製劑治療後病情好轉，支持積極的免疫治療可以使患者獲益。

中國現代神經疾病雜誌 2018年2月第18卷第2期

作者：敖冬慧 姚明 任海濤 倪俊 崔麗英（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院神經科）

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