餐後高血糖病理機制及管理策略

餐後高血糖病理機制及管理策略

作者及來源

作者：梁琳琅

來源：中華糖尿病雜誌, 2016,08(03): 190-192.

2型糖尿病(T2DM)患者如表現為早相胰島素分泌障礙，其後果為負荷後的顯著高血糖。中國T2DM患者具有餐後血糖升高的顯著特點。上海地區糖尿病調查研究[1]顯示，在糖尿病和糖尿病前期的患者中，伴有餐後血糖升高的患者的比例高達88%。其中，單純空腹血糖升高的比例為12%，而單純餐後血糖升高的比例高達49%。值得注意的是，即使在健康人群中，中國人群在攝食等量的碳水化合物後的血糖反應也顯著高於歐洲人群：近期的一項研究顯示，攝入等量的米飯(5種大米)後，中國健康人群餐後2 h的血糖增幅均顯著高於歐洲健康人群。這些研究都提示對中國T2DM患者來說，應關注餐後高血糖的管理，選擇治療方案時從其病理生理機制及特點入手，重視早相胰島素分泌，恢復和保護β細胞功能。

一、餐後血糖與糖尿病的發生髮展

1．餐後血糖與早相胰島素分泌：

早相胰島素分泌受損貫穿T2DM發生的全程，對餐後血糖升高的影響不容忽視。在糖耐量受損和糖尿病前期患者中，對葡萄糖刺激的第一時相胰島素分泌幾乎全部缺失，儘管第二時相胰島素分泌代償性延緩或升高。無論來自動物或T2DM患者的研究，均已證實第一時相胰島素分泌對維持餐後正常血糖的關鍵性作用^[2]。早相胰島素分泌歷時短暫，但在調節血糖水平中作用重大。生理狀況下，早相胰島素使肝臟葡萄糖的產生減少且輸出受到抑制，並使胰高血糖素分泌下降，從而保證進餐後血糖不會過度升高，並且使血糖升高持續的時間較短^[3]。

研究顯示初診T2DM患者β細胞功能已下降50%，並且隨著病程進展逐漸出現β細胞功能衰竭^[4]。對於T2DM患者，應在早期控制血糖，減少高糖毒性，可能延緩β細胞衰竭。研究結果表明，抑制早相胰島素分泌，肝臟葡萄糖輸出明顯增加^[5]。Bruce等^[6]將8例T2DM受試者分為4組，分別為對照組、早相胰島素注射組(進食後0~30 min)、延遲胰島素注射(進食後30~60 min)、持續胰島素注射(進食後0~180 min)。結果顯示只有早相胰島素注射能夠有效降低餐後血糖，同樣印證了早相胰島素分泌對抑制餐後肝糖輸出起著重要的作用。

Ferrannini等^[7]對4組受試者進行了正糖胰島素鉗夾試驗及口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，4組受試者分別為：糖耐量正常者[體質指數(BMI)<25 kg/m²]、糖耐量正常者(BMI≥25 kg/m²)、糖耐量受損者和T2DM患者。研究結果顯示，隨著β細胞功能的下降，餐後血糖隨之升高。不僅餐後血糖水平，餐後血糖波動與β細胞功能也具有顯著相關性。Saisho等^[8]的研究顯示：在日本T2DM患者中，餐後血糖波動與β細胞功能呈顯著負相關，並且在校正了多種因素後，二者之間仍為負相關。

2．餐後血糖對總體血糖的影響：

Monnier等^[9,10]在歐洲T2DM人群中研究了空腹血糖與餐後血糖對總體血糖的貢獻：當血糖水平較高時[糖化血紅蛋白(HbA_1c)>8.5%]，空腹血糖對總體血糖的貢獻度更高；但當HbA_1c越接近達標時，餐後血糖的貢獻度越突出。中國人群研究也得到類似的結果。一項近期發表的研究^[11]選取59例中國新診斷的T2DM患者為研究對象，發現在新診斷的T2DM患者，HbA_1c越接近正常(≤7.0%)，餐後血糖在總體血糖中的佔比越高。Munshi等^[12]對6項臨床試驗的數據進行了一項匯總分析。發現在總體研究人群中(94.6％為高加索人)，當HbA_1c越接近達標時，餐後血糖對總體血糖的貢獻越大。進一步分析老年患者和年輕患者的特徵，發現在所有HbA_1c分層中，老年患者餐後血糖對總體的貢獻，均高於年輕患者，因此提示對於老年人應更重視對餐後血糖的管理。一項Meta分析^[13]對11個臨床試驗進行了分析發現：與空腹血糖相比，餐後血糖與總體血糖的相關性更為顯著；在沒有HbA_1c測量值時，餐後血糖能夠更好地預測整體血糖的控制情況。

此外，相對於慢性持續的血糖升高來說，血糖波動更加劇氧化應激對機體的損傷。而餐後高血糖是血糖波動的主要組成之一。因此在關注患者平均血糖的同時，應同樣重視減少血糖波動。控制餐後高血糖，是減少血糖波動的重要措施。綜上，控制餐後血糖對HbA_1c的達標至關重要。

3．餐後血糖與糖尿病血管併發症的關係：

餐後高血糖與心血管風險及預後之間存在非常密切的相關性^[14]。歐洲糖尿病診斷標準協作分析^[15](DECODE)和亞洲糖尿病診斷標準的協作分析^[16](DECODA)均報告與空腹血糖水平相比較，餐後2 h血糖水平可以更好地預測全因死亡率和心血管疾病的發生風險。一項Meta分析對38個前瞻性研究進行了分析，同樣提示了餐後2 h血糖與致死性和非致死性心血管事件相關。並且，近期研究也提示餐後高血糖與氧化應激病理過程以及頸動脈內膜中層厚度^[17]以及內皮功能障礙等大血管損傷指征之間存在相關性。

中國人群數據也顯示餐後血糖與大血管併發症之間的相關性。2007至2008年中國國家糖尿病和代謝紊亂研究對中國人群中心血管疾病風險因素的發病率進行了研究^[18]，發現單獨糖耐量受損人群的心血管併發症風險是單獨空腹血糖升高人群的2.81倍(P<0.05)。這提示在中國人群中，餐後血糖與心血管併發症的關係更為緊密。此外，流行病學資料顯示餐後血糖可預測糖尿病視網膜病變的進展^[19]；同時餐後高血糖還與老年患者的認知功能障礙及某些腫瘤有關^[20]。因此，控制餐後血糖對管理T2DM至關重要。

二、改善餐後高血糖的治療策略

1．臨床指南中的指導：

有效控制餐後血糖，不僅可以改善整體血糖的控制水平，而且能減少大血管和微血管併發症的風險，利於改善糖尿病預後。2011年，國際糖尿病聯盟(IDF)在2007年《餐後血糖管理指南》^[21]的基礎上進行了更新，進一步強調了餐後血糖的重要性。指南中指出，目前仍缺乏直接的隨機對照臨床試驗證據證明控制餐後血糖改善臨床結果。但同時引用既往針對糖耐量減低人群進行干預的結果，提示早期強化控制餐後高血糖比在較晚階段進行餐後血糖控制獲益更多^[22]。

由於餐後血糖和空腹血糖對HbA_1c均有貢獻，指南推薦同時控制餐後和空腹血糖的治療是達到良好血糖控制的重要策略。Woerle等^[23]在T2DM患者(HbA_1c≥ 7.5%)中的研究發現，在空腹血糖<5.6 mmol/L的患者中，僅有64％的患者HbA_1c<7.0%；而在餐後血糖<7.8 mmol/L的患者中，HbA_1c< 7.0％的患者比例達到94%。不同於2007版指南的是，2011版指南推薦餐後血糖的目標定為9.0 mmol/L，較前有所放寬。指南強調，餐後血糖對於總體血糖控制的貢獻很大。隨著HbA_1c降低，餐後血糖的貢獻增大，尤其是HbA_1c<8.0%時。因此HbA_1c達標的同時也要兼顧餐後血糖的達標。

2．臨床證據：

治療選擇與獲益：糖化血紅蛋白-平均血糖研究^[24](ADAG)是一項為期12周的多中心研究，納入507例受試者，包括1型糖尿病、T2DM和非糖尿病受試者，採用頻繁自我血糖監測(SMBG)與動態血糖監測(CGM)相結合的方法，記錄HbA_1c值和平均血漿葡萄糖值。針對ADAG研究中237例1型糖尿病患者和141例T2DM患者的數據進行分析，旨在明確平均空腹血糖、餐後血糖和睡前血糖水平與指南推薦的HbA_1c目標間的相關性。結果顯示，要使HbA_1c< 7.0%，平均餐後血糖須控制在9.1 mmol/L以下(較ADA指南目標更嚴格)；而空腹血糖需控制在7.9 mmol/L以下(較ADA指南目標寬鬆)。該研究提示，更嚴格的餐後血糖控制對整體血糖達標更為重要。基於以上數據，2015年ADA除了推薦HbA_1c控制目標為<7.0%，將空腹血糖目標放寬；還針對不同HbA_1c水平，對相應的餐後血糖控制目標做了更為嚴格的推薦。

2011年IDF餐後血糖管理指南對餐後血糖控制的方法提出了指導。飲食干預、體育活動和控制體重仍然是糖尿病有效治療的基石。其中有關合理飲食的組成仍未達成共識，指南推薦使用升糖指數來對每種食物中的碳水化合物升高血糖的作用進行評價。降糖藥物的選擇有傳統的口服藥、胰高血糖素樣肽1受體激動劑、二肽激肽酶Ⅳ抑製劑等；在胰島素方面，胰島素類似物較人胰島素在控制餐後血糖更有優勢，如速效胰島素類似物、雙時相(預混)胰島素類似物等，起效快、達峰早、能夠模擬正常的生理性胰島素反應，可用來改善餐後高血糖的控制。近期Yang等^[25]報道了一項為期20周的隨機對照臨床研究，結果顯示接受每日兩次門冬胰島素30治療的中國T2DM患者，其餐後血糖和餐後血糖增幅都得到改善。在臨床選擇藥物時，應選擇兼顧空腹血糖和餐後血糖的治療方案，比單純控制其中任何一個更加有效。

綜上所述，2011版IDF指南指出，為使HbA1c達標，控制餐後高血糖非常重要。近期研究發現進食等量的碳水化合物後，中國人群餐後2 h的血糖增幅顯著高於歐洲人群，這反映了中國人群對碳水化合物的血糖反應更高的特點，再次提示我們對中國T2DM患者應更多關注餐後血糖控制。餐後血糖升高與糖尿病大血管和微血管併發症的發生風險密切相關。因此在管理T2DM時，應採取可兼顧餐後血糖的降糖方案。
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