「你來問，我來答」第一期之臨床治療相關問題

血液病綜合診斷學術交流--美博邦血液病診斷論壇旗下訂閱號

整理：陳雪艷深圳市龍華新區人民醫院

審校：陳宏偉秦皇島市第一醫院

提問：

許多兒科患者體格檢查時發現頸部、腋窩、腹股溝處淋巴結腫大，有花生或蠶豆大小，觸痛不明顯，EBV-IgG陽性，提示既往感染，血常規正常。這樣的患者需要如何干預？

討論：

吳印娥-汕頭大學附屬醫院：能否考慮做淋巴結活檢？如無異常，門診隨診。門診定期以流式分析各淋巴細胞亞群。

楊婷-湖南新化縣人民醫院：有無異型淋巴細胞，先排除傳染性單核細胞增多症。

歐陽紅梅-雲南省第一人民醫院：EBV-DNA載量隨訪。

陳雪艷-深圳市龍華新區人民醫院：要看IgG的滴度了。大於1:80也提示急性感染。EBV感染後即使康復IgG也是終身存在的。隨訪吧！

舒楊-四川新都婦幼保健院：血常規正常是指結果正常？沒有塗片？

楊禮-汕頭市中心醫院：首先考慮感染，按感染治療後隨訪。看淋巴結腫大會不會消失，定期複查血常規和生化。病毒感染時也會有反應性淋巴結腫大。例如成人腮腺炎時也會伴有淋巴結腫大。

楊新宏-承德醫學院附屬醫院：抗病毒治療後淋巴結仍腫大，最好做個淋巴結活檢。

張輝-河南宏力醫院：我認為提出此問題的老師是不是傾向於治療而非診斷？

王哲-保定市第一醫院：這樣明確感染的患者，如沒癥狀，不用治療，可以觀察。

舒楊-四川新都婦幼保健院：關鍵是淋巴結還有腫大啊，新的癥狀出現了嗎？

范進婷-山西省大同市第三人民醫院：血常規正常時定期複查。觀察患兒臨床癥狀，如有異常再進行下一步的檢查。

王哲-保定市第一醫院：傳染性單核細胞增多症患兒不僅淋巴結腫大而且也會肝脾腫大，在感染癥狀消失後，仍持續很長一段時間。診斷需要一元論。換言之就是一種疾病來解釋出現的癥狀和體征。

陳雪艷-深圳市龍華新區人民醫院：一般淋巴結腫大在病後可持續數周或數月。雖然EBV感染可見於淋巴瘤患者，但是如果確診其為傳染性單核細胞增多症就不用擔心，本病不會轉為淋巴瘤的。

專家解答：

陳旭霞主任-秦皇島市第一醫院兒科：血常規正常既往感染一般沒事。幼兒EB病毒感染率90%，10個寶寶9個EBV-IgG都是陽性。所以不能認為淋巴結腫大和這個抗體陽性肯定有關係。成人EBV-IgG陽性率更高。

淋巴結是屬於淋巴系統的一部分，是淋巴循環聚集而成的器官。正常時兒童可在頸部、腋窩和腹股溝等觸摸到小的淋巴結。在嬰兒時期，約有57%的嬰兒可以摸到淋巴結，最常摸到的是枕骨後及頸部淋巴結，為小小的、有彈性，像花生米樣的顆粒，大小約1到1.5cm左右。隨著小朋友日漸長大，暴露於環境中各種抗原，這些淋巴組織會穩定地慢慢增大到青春期，隨後就會自行減小及消失；所以成人的淋巴結比較不容易摸得到。

在兒童時期，淋巴結腫大，大致而言，可分為下列幾個原因：

1. 感染性疾病：急性頸部淋巴結髮炎，在細菌方面，感染病因常是以A族

鏈球菌或葡萄球菌為主。若為病毒引起的，以EB 病毒、皰疹病毒、巨細胞病毒及腺病毒為常見。而在慢性頸部淋巴結炎方面，最常見為貓抓病、結核或非結核性分枝桿菌及弓形蟲病。

2. 免疫或結締組織疾病：患兒若有不明原因發燒和持續性淋巴結腫大或合併關節酸痛，則須考慮是否為幼年型類風濕性關節炎或全身性紅斑性狼瘡。

3. 過敏狀態：血清疾病或藥物過敏，如Dilantin或mephenytoin等抗癲癇藥物引起的過敏反應，亦會造成頸部淋巴結腫大。

4. 淋巴組織增生性疾病：此種疾病在兒童較罕見，如發生在移植後的淋巴組織增生性疾病(PTLD)。

5. 惡性疾病：短時間內快速變大，無痛性，且是固定融合的淋巴結，位於頸部上三分之一處或下頸處，必須要考慮可能是惡性疾病。這樣的患兒，大部分會合併肝脾腫大，有時還會有體重下降的現象，諸如惡性淋巴瘤、白血病或是轉移性神經母細胞腫瘤或橫紋肌肉瘤，都可能有此表現，診斷則必須很快做詳實的全身檢查及施行切片檢查，確認後再施以適當的治療。

6. 代謝和貯積症：這一類的患兒會有特殊的外觀，且合併全身性淋巴結腫

大，須檢驗特殊的酵素，才能確定診斷。例如黏多糖貯積症，即是此類。

7. 免疫不全性疾病：如慢性肉芽腫疾病，是一種免疫系統罕見遺傳疾病,因吞噬細胞NADPH oxidase有缺陷，其中大多為男性，於生後兩年內，開始產生淋巴結腫大、肝脾腫大、慢性化膿性淋巴結炎、肺炎等。

8. 其他病症：因全身血管炎造成的川崎病，頸部淋巴結腫大則是診斷標準之一。較少見的Kikuchi疾病，病理學上表現為組織細胞壞死性淋巴炎，十分罕見。典型特徵為頸部淋巴結腫大，可能伴有不明原因發燒。頸部細胞穿刺確定診斷只有靠病理切片，容易被誤認為淋巴瘤，無其他特殊檢查可尋。通常切除後癥狀會自動緩解，並不需要特別的藥物治療，大部分的病人都不會再複發。

文獻鏈接：

1920年病理學家Sprunt和Evans首次描述了（infectious mononucleosis，IM）的臨床特徵，1932年Paul和Bunnell在IM患者的血清中發現了一種可使綿羊紅細胞發生凝集的嗜異性抗體，1964年Epstein、Achong和Barr從非洲Burkitt淋巴瘤患者培養的原始淋巴細胞中發現DNA病毒，後發現該病毒也可存在於其他疾病，故稱為EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）^[1]。EBV屬皰疹病毒群，電鏡下形態結構與此群其他病毒相同，但抗原性各異。1968年一位用EBV做實驗的技術員出現了典型的IM，並在血清中有很高滴度的EBV特異性抗體，而此前其血清抗體陰性，由此偶然發現了EBV是導致IM的病因所在。此後研究進一步證實了此發現^[1]。

IM時，EBV是以將淋巴細胞轉化為活化增殖的淋巴母細胞的方式感染淋巴組織的童貞B淋巴細胞的，偶爾EBV也可感染T細胞或NK細胞，也可感染口咽部的表皮細胞^[2]。感染的B細胞可活化細胞毒性/抑制性T淋巴細胞（CD8亞型），抑制性T淋巴細胞對於限制被感染的B淋巴細胞增殖至關重要^[2]。大部分異型淋巴細胞是多克隆性T細胞，且大部分為CD8⁺T淋巴細胞^[1]。

EBV是一種遺傳穩定且在世界範圍內引起普遍感染，大部分感染者無明顯癥狀^[3]。由於個人的不同免疫反應，原發EBV感染既可以引起良性又可引起惡性疾病。兒童原發EBV感染常常無明顯癥狀，只有一小部分感染者最終發展成IM；在經濟發達的國家，EBV原發感染年齡推後至青少年或更晚^[4]。儘管原發EBV感染可發生於任何年齡，IM的發病率在青少年中開始上升，成年期逐漸回落。

在大多數病例中EBV感染的靶細胞是B淋巴細胞；少量原發急、慢性EBV感染的靶細胞是T或NK細胞，從而引起一系列的淋巴細胞增殖性疾病，包括IM樣T-LPD、EBV相關的噬血細胞綜合征和EBV相關的兒童T/NK-LPD等；此外，一些惡性血液病，例如淋巴瘤樣肉芽腫病、結外NK/T淋巴瘤、侵襲性的NK細胞白血病、老年人的瀰漫大B淋巴瘤及移植後淋巴組織增殖性疾病也和EBV感染相關^[5]。

傳染性單個核細胞增多症

臨床表現和實驗室檢查是診斷急性IM的可靠依據，包括癥狀、體征和實驗室檢查。主要癥狀為發熱、咽峽炎；淋巴結腫大、肝脾大和皮疹是本病的主要體征。實驗室檢查包括血常規、外周血塗片找異型淋巴細胞、血清學試驗。

1、淋巴結腫大：全身淺表淋巴結均可累及。頸部淋巴結腫大最常見，腋下及腹股溝淋巴結也可腫大。淋巴結一般均較小，腸系膜淋巴結腫大時可引起腹痛；如果出現大或不對稱的淋巴結腫大和扁桃體腫物時（常常與咽炎或扁桃體炎的嚴重程度不一致）需活檢排除淋巴瘤^[6]。

2、肝、脾腫大：脾腫大常見，可伴有脾區疼痛或觸痛；大約80%和5%的肝大者分別有一種以上肝功能異常和黃疸，爆髮型肝炎患者罕見^[4]。

3、皮疹：部分患者在病程第4~10天出現形態不一的皮疹。約1/4患者於病程第2周在軟硬齶交界處有針尖樣的瘀點，稱為齶疹，48小時內轉為褐色，4~5天後消失，此體征對IM有很大診斷價值^[1]。

4、實驗室檢查：

（1）外周血：外周血白細胞計數既可增多也可減少。正常人血片中偶可見到異型淋巴細胞。某些病毒感染，如EB病毒、巨細胞病毒、風疹病毒、肝炎病毒等均可見到數量不等的異型淋巴細胞。一般將異型淋巴細胞分為三型：I型空泡型(漿細胞型)、II型不規則型(單核細胞型)、Ⅲ型不成熟型(幼稚型)。患兒年齡越小，異型淋巴細胞陽性率越高。

（2）血清實驗：大部分學者認為嗜異性抗體試驗的陽性反應是診斷成人IM絕對必要的條件，如患者的臨床癥狀、體征和血象懷疑為IM，嗜異性抗體的效價可達1:256或更高，則可確診。EBV特異性抗體較複雜但具有特異性：病毒衣殼抗原（VCAs）、早期抗原（EAs）和病毒核抗原（EBNAs）是最重要的。VCA-IgM、VCA-IgG、EA-IgG和EBNA-IgG是四種EBV感染最具特異性血清學指標。VCA-IgM陽性表明近期感染，此外VCA-IgM也可在感染後期產生或者一過性出現而無法檢測到。低或高親和力的抗VCA-IgG在EBV感染時的臨床意義也不相同，低親和力的抗VCA-IgG表明近期感染，高親和性力的抗VCA-IgG出現於感染晚期可維持一生。有些患者不產生EBNA-1-IgG，即使生成也會消失，特別是在免疫抑制的狀態下^[7]。因此，推薦常規檢測抗VCA-IgG親和性力，聯合檢測EBNA-IgG和低親和力的VCA-IgG可提高檢測的敏感度和特異性。一個初診IM患者其血清學檢查具有如下特徵：①嗜異性抗體常>1:256；②高滴度IgM型和IgG型抗VCA抗體；③高滴度抗EA和④抗EBNA-1抗體陽性。恢復期患者血清中則IgM抗VCA抗體消失且出現抗EBNA-1抗體^[1]。

總而言之，造成淋巴結腫大的原因很多，有些只是反應性變大，有些則是某些病症的前驅或合併癥狀。發現時，應及早就醫，由專業醫師判斷，適時配合各種必要的檢查，包括手術及切片檢查，查出病因，對症治療，才不會延誤病情，造成遺憾！

參考文獻：

[1] 張之南，郝玉書，趙永強，王建祥.血液病學.第二版.北京：人民衛生出版社，2014.

[2] Sulik A, Oldak E, Kroten A, et al. Epstein–Barr virus effect on frequency of functionally distinct T cell subsets in children with infectious mononucleosis.Advance in Medical Sciences, 2014, 59(2):227-231.

[3] Thorley-Lawson DA. EBV the prototypical human tumor virus--just how bad is it？.Journalof Allergy and Clinical Immunology, 2005, 116(2): 251-261.

[4] Gagneux-Brunon A, Suy F, Pouvaret A，et al. Acute acalculous cholecystitis，a rare complication of EBV primary infection：Report of two cases and review. Journal of Clinal Virology, 2014, 61(1): 173-175.

[5] Wang RC, Chang ST, Hsieh YC，et al. Spectrum of Epstein-Barr Virus-associated T-cell lymphoproliferative disorder in adolescents and young adults in Taiwan. International Journal of Clinical and Experimental Pathology, 2014, 7(5): 2430-2437.

[6] Louissaint A Jr, Ferry JA, Soupir CP, Hasserjian RP，et al. Infectious mononucleosis mimicking Lymphoma：distinguishing morphological and immunophenotypic features. Modern Pathology, 2012, 25(8): 1149-1159.

[7]Huang Y, Wei C, Zheng K, et al. The impact of serological features in Chinese children with primary or past Epstein-Barr virus infections. Virology Journal, 2013，10:55.