【專家筆談】血管活性藥物/正性肌力藥物的受體分布特點與選擇

文章來源：中國小兒急救醫學, 2018,25(3) : 161-164

作者：趙光遠 王荃

摘要

血管活性葯主要包括血管加壓葯、正性肌力葯和血管擴張葯，通過作用於腎上腺素能受體和非腎上腺素能受體來實現對心血管系統的調節。可通過對心肌的直接作用(有無正性肌力作用)和對血管張力的直接作用(收縮或擴張血管)分為強心擴張血管葯(多巴酚丁胺、米力農)、強心收縮血管葯(去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺)、單純收縮血管葯(去氧腎上腺素、血管加壓素)和單純擴張血管葯(硝普鈉)。血管活性葯的選擇要根據臨床病理生理狀態及血流動力學情況，選擇合適的血管活性藥物及劑量，減少潛在不良反應。

血管加壓葯(vasopressors)、正性肌力葯(inotropes)和血管擴張葯(vasodilators)作為血管活性藥物在臨床廣泛使用。一般來說，血管加壓葯是一類能引起動脈收縮使平均動脈壓升高的藥物，而正性肌力葯則用於增加心肌收縮力。實際上，很多藥物會產生一種以上臨床效應。臨床最常用的血管加壓葯和正性肌力葯是合成的兒茶酚胺類葯，這類葯通過激動心臟和血管中的α、β腎上腺素受體、多巴胺受體發揮作用(表1)。不同的血管活性葯因其作用於相同或不同受體而產生相似或不同的臨床效果。本文主要就血管活性藥物受體選擇與使用進行綜述。

1 血管活性葯受體分類

血管活性葯的受體分為腎上腺素受體和非腎上腺素受體兩大類。與血管活性相關的腎上腺素受體分為α1、β1、β2受體和多巴胺受體，非腎上腺素受體包括血管加壓素受體1a。鈣離子增敏劑通過抑制環磷酸腺苷(cAMP)代謝使細胞內鈣離子濃度增加或對鈣離子敏感性增加而實現類似受體激動效應。

α1腎上腺素受體：主要分布於血管壁平滑肌細胞，通過激動α1受體增加細胞內鈣離子濃度，使血管收縮，主要是腸系膜、皮膚和腎臟小動脈收縮，提高外周血管阻力，血液重新分布。在感染性休克、暖休克/血管擴張型休克時，α1受體敏感性下降，需要高劑量血管加壓藥方能維持外周血管阻力^[1]。

β腎上腺素受體：與血流動力學相關的主要是β1和β2受體。β1受體主要分布於心臟，藥物激動β受體，尤其是β1受體，通過增加細胞內cAMP和鈣離子濃度，使得心肌收縮。對正常心臟而言，即使無β受體激動也基本可排空心腔內血液；當心功能受損、收縮末期容積明顯增大時，β受體激動後才會明顯改善心搏量。此外，心功能正常者可基於β受體增加心率(β1受體激動)和增加心臟舒張(β2受體激動)的作用，在一定前負荷下增加心搏量和心輸出量。β2受體主要分布於血管平滑肌和支氣管平滑肌，激動後使血管舒張、支氣管擴張；尤其是肌肉的血管平滑肌，運動時肌肉血流增加，有利於血液迴流。肝臟β2受體激動可使葡萄糖和乳酸生成增加，為肌肉提供能量。慢性心力衰竭患者由於慢性β1受體下調引起β1受體敏感性下降^[2]。

多巴胺受體：主要分布於腎臟、內臟(腸系膜血管)、冠狀動脈和腦血管床，激動後引起相應血管收縮，還可使去甲腎上腺素釋放致血管收縮。

鈣增敏劑：一些藥物可使心肌對鈣內流引起收縮的敏感性增加，使得肌纖維張力增加，心肌收縮力增加(如左西孟旦)。這類葯還有其他藥理學特性，如磷酸二酯酶抑製劑，可抑制cAMP在肌細胞內的代謝，增加cAMP濃度而增強心肌收縮力並使血管擴張。

血管加壓素1a受體(V1aRs)：通過多重機制來模擬和增大α1受體的血管收縮效應。V1受體普遍存在於體循環血管平滑肌細胞，是非腎上腺素能受體^[3]。

2 血管活性藥物分類

血管活性藥物種類較多，可通過血管活性葯對心肌的直接作用(有或無正性肌力作用)和對血管張力的直接作用(收縮或擴張血管)分4類：強心擴血管、強心縮血管、單純縮血管、單純擴血管。該分類可對血管加壓葯和正性肌力葯等使用時的異同做區分。

2.1　強心擴血管葯

常用多巴酚丁胺和米力農，通過正性肌力和正性節律增加心輸出量，但同時可擴張血管。其不良事件包括因血管過於擴張致低血壓，因心肌細胞鈣超載致快速型心律失常，因心肌氧供需不匹配致心肌缺血^[4]。

2.1.1　多巴酚丁胺

通過強刺激β1受體，輕到中度刺激β2受體和輕度刺激α1受體增強心肌收縮力，降低外周血管阻力。增加心搏量和心輸出量的作用呈劑量依賴性，中度增快心率，對平均動脈壓影響多變。大劑量時[>10～15 μg/(kg·min)]，劑量依賴的α1受體可能佔主導。因平均動脈壓的變化由心輸出量和血管阻力的基礎值共同決定，故無法預測劑量增加時多巴酚丁胺對平均動脈壓的總效應。可表現為心輸出量明顯增加而外周血管阻力適當下降，使平均動脈壓增加，如心源性休克；也可呈心輸出量升高不多，而周圍血管阻力明顯下降使平均動脈壓下降，如高排低阻的血管擴張型休克。多巴酚丁胺對心率的影響呈劑量依賴性，低劑量時[<5 μg/(kg·min)]通過正性肌力增加心搏量，無明顯心動過速；>10 μg/(kg·min)時，心率增快明顯，左室舒張充盈時間縮短、心搏量下降，此時心輸出量增加有限。

與多巴胺相比，多巴酚丁胺5～10 μg/(kg·min)時，心輸出量更高，心室充盈壓更低，但多巴胺的平均動脈壓和外周血管阻力更高。心源性休克時兩種藥物[劑量分別為7.5 μg/(kg·min)]聯合使用比單一藥物劑量為15 μg/(kg·min)時的血流動力學改善更為明顯，提示低血壓患者可能需要小劑量正性肌力葯聯合治療。但多巴酚丁胺與腎上腺素合用時效果較差，可能是二者競爭激動β1受體的相似部分所致。長期使用可因β1受體下調而耐受，需增加劑量。β受體阻滯劑可顯著減弱多巴酚丁胺效應，故需更大劑量實現正性肌力效應^[5]。多巴酚丁胺是膿毒症伴心功能受損時的一線強心藥物^[3]。

2.1.2　米力農

米力農通過抑制磷酸二酯酶3，增加細胞內cAMP濃度，增強β1、β2受體下游信號，呈類似β1、β2受體激動效應。米力農擴張肺動脈和周圍血管，低排高阻患者使用後可維持平均動脈壓，適合心源性休克伴右心衰竭患者^[3]。部分低血容量或外周血管阻力過低者可能會致低血壓，故休克患者並不是最優選。失代償心力衰竭患者米力農0.5 μg/(kg·min)並不改善患者預後，可增加缺血性心肌病患者再入院率和病死率。因米力農不通過兒茶酚胺通路起效，對心肌β1受體減退、不敏感及藥物阻斷的心力衰竭患者，米力農可呈正性肌力作用，維持血流動力學^[6]。故推薦用於長期使用β受體阻滯劑或長期慢性心力衰竭致腎上腺素受體不敏感者。

與多巴酚丁胺相比，米力農明顯降低肺血管阻力，更適於右心功能不全者。多巴酚丁胺推薦用於低血壓者，包括急性心源性休克、感染性休克伴心功能損害，也可用於嚴重腎功能不全者。米力農經腎代謝，腎功能不全者半衰期延長不推薦^[3]。多巴酚丁胺更易發生心動過速、心律失常、高血壓、心肌缺血，米力農則易引起低血壓。

2.2　強心縮血管葯

強心縮血管葯可直接顯著地收縮血管，並有正性肌力作用，如內源性兒茶酚胺類，即去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺等。小劑量時，刺激心肌β1受體，增加心肌收縮力，同時增加心肌耗氧量，特別是多巴胺和腎上腺素；大劑量時，刺激α1受體，外周血管阻力和平均動脈壓進行性增高^[7]。小劑量多巴胺和腎上腺素增加心肌收縮力和心率；大劑量使用3種藥物的目的為增加血管張力。不良反應為心動過速、快速型心律失常、心肌缺血、組織缺血。

2.2.1　去甲腎上腺素

強效α1受體激動劑，弱到中效β1受體激動和弱β2受體激動。血流動力學效應為α1受體激動後收縮血管，外周血管阻力增加；β1受體激活使心肌收縮，維持心輸出量。增加劑量時，心輸出量和靜脈迴流增加，改善液體反應性。去甲腎上腺素可強烈收縮血管、後負荷過高，使心輸出量降低，特別是心功能受損者。但部分心源性休克伴血管擴張引起低血壓，可通過去甲腎上腺素維持心輸出量^[8]，可能系基礎血管張力過低，去甲腎上腺素使後負荷輕度增加，同時β受體激動伴心肌收縮增強，心輸出量並無明顯降低。去甲腎上腺素提高平均動脈壓的作用較腎上腺素弱，較多巴胺強100倍，較去氧腎上腺素強3～5倍^[5]。去甲腎上腺素可升高平均動脈壓並反射性使心率下降，β1激動也可致惡性心動過速。去甲腎上腺素是所有類型休克伴低血壓時的一線用藥，包括原因不明休克^[9]。

2.2.2　腎上腺素

強效激動α1和β1受體，β2受體激動效應強於去甲腎上腺素。小劑量[0.01～0.1 μg/(kg·min)]可激動β1、β2受體，增加心輸出量和(或)心率。心臟術後，小劑量[0.03～0.04 μg/(kg·min)]腎上腺素可有效增加心搏量、心輸出量和平均動脈壓，較多巴胺[5 μg/(kg·min)]更少引起心動過速^[5]。大劑量腎上腺素使α1受體相關血管收縮，效果與去甲腎上腺素聯合多巴酚丁胺相似^[3]。與去甲腎上腺素相比，感染性休克時腎上腺素降低動脈血pH值、血乳酸增高，可能是細胞代謝增加所致^[7]。腎上腺素是治療嚴重休克的二線血管活性葯^[10]。

2.2.3　多巴胺

不同劑量多巴胺可激活不同受體，產生不同效應。多巴胺可作用於多巴胺受體，並通過直接激動β1受體和間接增強α1受體信號產生腎上腺素受體激動效應^[1]。多巴胺不再是治療感染性休克一線藥物。多巴胺能受體刺激還可影響下丘腦垂體系統，釋放催乳素，使免疫受制^[7]。小劑量[<4 μg/(kg·min)]時，激活多巴胺受體，內臟、腎血管擴張，增加尿量。多巴胺的腎臟效應很弱，且研究並未證明腎臟劑量的多巴胺能防止腎損傷進展或避免腎臟替代治療^[3,5]。中等劑量[5～10 μg/(kg·min)]時，激活心臟β1受體，通過正性肌力和正性節律增加心率、心搏量和心輸出量，中等劑量多巴胺還可引起肺淤血^[8]。大劑量[10～20 μg/(kg·min)]時，α1受體激動佔主要地位，可逐漸增加外周血管阻力使平均動脈壓增加，並不增加心輸出量。與去甲腎上腺素相比，多巴胺更易發生快速型心律失常^[9]。

2.3　單純縮血管葯

單純縮血管藥包括去氧腎上腺素和血管加壓素(抗利尿激素)，是休克治療時收縮血管的二線藥物。作用為增加外周血管阻力，無正性肌力作用。交感神經壓力性反射使心率、心搏量、心輸出量減低，平均動脈壓升高受限，故需強心藥維持心輸出量^[5]。嚴重心功能受損者因後負荷增加，充盈壓增高與心輸出量不匹配，不能維持有效平均動脈壓。縮血管藥用於高排低阻型休克。外周血管阻力高、心輸出量低時，血管收縮不能有效提昇平均動脈壓(冷休克)，還可因心輸出量減低加重組織缺氧。血管收縮葯適用於強心刺激有害時，如未控制的心動過速、快速型心律失常或左室流出道梗阻。

2.3.1　去氧腎上腺素

系單純α1受體激動劑，增加血管張力，對暖休克(分布性或血管擴張)心功能正常者，可維持心輸出量^[11]。多用於去甲腎上腺素引起的嚴重心律失常或者持續低血壓伴高心輸出量時。

2.3.2　血管加壓素(抗利尿激素)

系內生肽類激素，作用於血管平滑肌V1a受體，是非腎上腺素能血管加壓葯，其血流動力學效果與去氧腎上腺素相似。V1a受體在酸中毒時仍可收縮血管，此時腎上腺素α1受體活性下降。低劑量血管加壓素可糾正休克時血管加壓素缺乏的狀態，改善平均動脈壓；大劑量可有效升血壓，但僅用於難治性血管擴張型休克，系因腸道缺血風險，不常規使用。在生理狀態下，血管加壓素有中度肺血管和腎臟血管收縮作用，且小劑量血管加壓素可通過內皮細胞釋放一氧化氮，與米力農聯合使用治療心臟術後患者可降低肺血管阻力，提高外周血管阻力，在右心衰患者治療有優勢^[12]，但能否降低感染性休克病死率仍有爭議。休克者因受體敏感性降低，故對兒茶酚胺類葯反應降低。對於心率過快、外周血管阻力低、心輸出量合適者(暖休克)，可考慮加用垂體後葉素，尤其是嚴重酸中毒時兒茶酚胺反應受限者。難治性血管擴張型休克者加用血管加壓素可降低兒茶酚胺劑量，從而減少因大劑量兒茶酚胺引起的不良事件^[13]。

2.4　單純擴血管葯

單純擴血管葯如硝普鈉可擴張動脈和靜脈降低血壓。硝普鈉作用於體內的硫醯基使一氧化氮釋放，致鈣離子隔離和抑制細胞收縮，血管平滑肌舒張，降低血管張力；一氧化氮釋放可降低腦血管阻力，腦血管擴張可致顱內壓增高。硝普鈉可致動靜脈分流，內臟血流重新分配，增加肺分流，還可使腦、心肌氧供減低。血流動力學方面，硝普鈉可擴張動脈和靜脈，降低前後負荷，心室充盈壓減低，血壓降低，心輸出量增加，常用於心臟手術圍手術期控制血壓、高血壓危象和急性失代償性心力衰竭。硝普鈉用於嚴重低排高阻休克，降低後負荷，可能使一些特定情況下的患者獲益。因硝普鈉起效迅速，並可致嚴重低血壓，故需從小劑量[0.5 μg/(kg·min)]開始，密切監測血壓，注意代謝產物氰化物中毒可能^[14]。

3 血管活性葯不良反應

因其作用受體不同，血管活性葯的不良反應不同。大量α1、V1a受體激動可使皮膚、胃腸、腎、冠狀動脈血管強烈收縮、組織缺血，特別是低心輸出量和低血壓者。腎上腺素比多巴胺和去甲腎上腺素更易引起內臟灌注受累^[15]。過多的α1受體激動使腎血管收縮可引起急性腎損傷。與單用去甲腎上腺素相比，加用垂體後葉素可能會改善尿量和(或)肌酐清除率，減輕腎損傷風險，可能是聯用減少了去甲腎上腺素劑量^[15,16]。過度刺激心臟β1、β2受體(包括磷酸二酯酶抑製劑)使心動過速和心肌細胞鈣過載，可引起房性和室性心律失常。所有β1受體激動均增加心肌耗氧^[7]。與腎上腺素和多巴胺相比，多巴酚丁胺可改善冠狀動脈血流^[10]。去氧腎上腺素和垂體後葉素減慢心率，不引起快速型心律失常，但可因冠狀動脈收縮導致心肌缺血。β1受體激動劑可輕度降低胰島素敏感性致高血糖。β2受體激動劑除引起高血糖，還可明顯增高血清乳酸，以腎上腺素為著^[4,17]，可影響休克治療時血乳酸水平的臨床判定。

4 小結

血管活性藥物對機體的調控複雜。多數血管加壓葯通過激動腎上腺素α受體增加外周血管阻力；正性肌力葯通過激動腎上腺素β受體增加心搏量，β受體激動還可增快心率、增加心輸出量。必須權衡受體激動所致益處和風險，需根據病理生理狀態及血流動力學情況，選擇合適的血管活性葯，採用能維持重要臟器灌注的最小劑量、最短使用時間，減少不良反應。

參考文獻（略）