非小細胞肺癌與它的那些替尼們

背景

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。肺癌主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中NSCLC約佔80%，多數診斷為晚期(局部晚期或轉移性疾病)。NSCLC患者5年的存活率低於5%，在英國，每100例肺癌中就有87例(87％)為非小細胞肺癌(NSCLC)。NSCLC有三種常見的類型，腺癌，鱗狀細胞癌和大細胞癌。將他們分在一組，是因為它們具有相似的表現形式，可以採用相同的治療方式(cancer research uk)。至於採用何種方式治療NSCLC，需要看疾病發展到哪個階段，對於早期NSCLC的治療主要手段為手術。對於Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC，之前採用全身性化療的方式，患者的生存期和生活質量均得到了明顯改善。

在過去幾年中，人們發現，腫瘤的生長與表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤細胞中的過度表達相關，基於此，第一代EGFR酪氨酸激酶抑製劑(EGFR-TKIs)吉非替尼誕生了，對突變基因的檢測也表明了個性化醫療時代的到來，晚期NSCLC的治療方式從此發生了重大變化。

NSCLC患者中，北美和歐洲患者EGFR突變的發生率佔10-17％，亞洲國家佔30％-50％。而一般發生的EGFR突變多為經典突變，即在外顯子19有缺失突變(del19)或外顯子21中的Leu858Arg (L858R)點突變，或二者兼有(即共同的突變)。這兩種突變佔據了所有EGFR突變NSCLC患者的85%-90%，部分患者(10％)的EGFR突變腫瘤隱藏有罕見的突變[1]。這種經典EGFR突變的概率和種族有一定關係。事實上，一些大型(EGFR基因分型)的前瞻性研究表明，在歐洲患者中，與L858R突變相比，del19突變的頻率更高，而與歐洲患者相比，del19突變的發生率在亞洲患者中略高一些。更有趣的是，一項臨床研究發現，與攜帶L858R突變的患者相比，攜帶del19突變的患者對可逆性EGFR-TKI更加敏感[2]。與化療藥物相比，靶向藥物的毒副作用更低，不會產生骨髓抑制，這也使靶向藥物在臨床得到了廣泛應用。

三代EGFR-TKI的特點及應用

對於無驅動基因的局部晚期或轉移性NSCLC患者，推薦的標準化療方案為鉑類聯合三代化療藥物，包括長春瑞濱，吉西他濱，紫杉醇，多西他賽或培美曲塞。對於EGFR驅動突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者，使用靶向藥物EGFR-TKI作為一線的治療藥物。

第一代的EGFR-TKI靶向葯

特羅凱(厄洛替尼)、易瑞沙(吉非替尼，ZD1839)、凱美納等屬於第一代的EGFR-TKI靶向葯，即表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑製劑(TKI)。這些藥物專門針對外顯子19、21發生突變進行治療。吉非替尼，是全球首個EGFR-TKI抑製劑，2002年在日本獲批。在攜帶EGFR突變的晚期NSCLC患者中，使用EGFR-TKI在反應率，無進展生存期和生活質量方面均明顯優於基於鉑劑的化學療法，(對於晚期的NSCLC患者一線化療藥物一般為鉑系，只有30-40%的患者達到PR，平均總生存期為8-11個月)，為晚期NSCLC患者提供了一種新的選擇方式。

最初的臨床試驗研究了ZD1839用於實體瘤患者的葯代動力學、耐受性和療效。研究結果表明，ZD1839的副作用很小。最常見的1、2級不良事件為痤瘡形式皮疹、噁心和腹瀉，劑量限制性毒性為腹瀉，當日劑量達到700mg時觀察到DLT，明顯高於有效劑量，而且在臨床表現中並不常見。

葯動學試驗表明，ZD1839每日給葯一次的方案是合適的[3]。在隨後的一項隨機、雙盲、平行的二期臨床試驗中，再次研究了ZD1839的耐受性和安全性，入組病例為先前接受過至少一個或者兩個化療藥物治療的晚期非小細胞肺癌患者(至少一個為鉑劑)，研究者以2：1的比例將上述受試者隨機分為兩組，一組接受口服吉非替尼治療，500mg PO QD；另一組接受口服吉非替尼治療，250mg PO QD。實驗結果表明，兩組療效相似，客觀緩解率分別為18.4% (95%Cl，11.5-27.3)和19.0 (95%Cl，12.1-27.9)，中位PFS分別為2.7和2.8個月，中位OS分別為7.8和8個月，兩組劑量水平相關的不良事件均為輕度，主要為皮膚反應和腹瀉。所以，吉非替尼可以作為治療NSCLC患者的二線藥物或者三線藥物[4]。

早期III期研究比較了吉非替尼、厄洛替尼與安慰劑對化療失敗的NSCLC的治療，接受EGFR-TKI的個體生存均得到了改善，吉非替尼對亞洲患者和無吸煙史的患者效果更佳。而歐洲和美國也基於BR.21試驗給予了厄洛替尼化療失敗的晚期NSCLC的二線或三線藥物的資格。IPASS (NCT00322452)臨床研究結果顯示，對於既往無吸煙史或有輕度吸煙史的亞洲肺腺癌患者一線治療中，吉非替尼與卡鉑/紫杉醇方案相比，可顯著延長患者的無進展生存[5] (PFS，研究主要終點)。其中對意向治療總體人群及EFGR突變呈陽性患者亞組的無進展生存都有延長。不幸的是，大約三分之一的EGFR突變患者顯示出對吉非替尼或厄洛替尼的初次耐葯，而幾乎所有最初受益於治療的患者最終都會發展成獲得性耐葯。絕大部分患者經EGFR-TKI一線治療9-13個月後即出現疾病進展。

研究發現，吉非替尼原發性耐葯與外顯子20的插入突變相關。與這些數據一致，大多數攜帶外顯子20插入突變的腫瘤患者已被證明對吉非替尼具有耐藥性[6]。至於獲得性耐葯，在約50％的患者中，歸因於位於「關鍵」的EGFR基因的20外顯子第790位點上的密碼子的錯義突變(T790M)，致使蛋氨酸(M)取代了原本處於相應位置的蘇氨酸(T)，也就是T790M突變。這種突變誘導產生吉非替尼或厄洛替尼耐葯的方式被認為是由於EGFR和ATP之間的結合親和力增加而不是EGFR和EGFR-TKI之間的親和力降低[7]。另一種耐葯模式認為：TKI治療前的NSCLC患者存在T790M突變的微小克隆，經TKI治療後，敏感克隆被殺死，而含有T790M突變的耐葯克隆得以保留下來，產生耐葯。後期發現，接受第一代EGFR-TKIs患者的獲得性耐葯還與另外三個較不常見的二次突變相關，即D761Y(外顯子19)，L747S(外顯子19)和T854A(外顯子21)突變。

第二代EGFR-TKI靶向葯

第二代EGFR-TKI靶向葯有兩種阿法替尼與達克替尼，具有代表性的為阿法替尼。該藥物的獲批來自關鍵性LUX-Lung 3試驗的數據，這是一個涉及EGFR突變陽性肺癌患者的最大規模的全球性III期臨床試驗，旨在比較阿法替尼與培美曲塞/順鉑聯合化療的效果。

來自LUX-Lung 3研究的數據顯示，接受阿法替尼作為一線治療的患者在腫瘤重新開始生長之前的生存時間達到了一年[中位無進展生存期(PFS)為11.1個月]，而接受培美曲塞/順鉑的患者則稍超過半年(PFS為6.9個月)。

值得注意的是，攜帶兩種最常見EGFR突變類型(Del19或L858R，占所有EGFR突變類型的90%)的NSCLC患者在接受阿法替尼後的無進展生存期遠遠超過了一年(PFS為13.6個月)，而對照組患者則稍超過半年(PFS為6.9個月)。該藥物於2013年7月12日獲美國食品及藥物管理局(FDA)核准上市，作為新型一線治療藥物，應用於通過經FDA批准的檢測方法檢出存在表皮生長因子受體(EGFR)外顯子19缺失突變或外顯子21 (L858R)替代突變的轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。中華民國行政院衛生署食品藥物管理局(TFDA)亦早於2013年5月17日搶先核准阿法替尼藥物上市。

第二代靶向藥針對的主要EGFR基因位點與第一代相比沒有區別，在臨床實際運用過程中，其療效並沒有優於第一代的靶向葯，LUX-Lung 8是一項多中心隨機開放對照三期臨床試驗，研究在分布於23個國家的183個癌症中心進行，入組的病例為經過鉑劑化療四個周期病情出現進展的鱗狀細胞癌(非小細胞肺癌的一種組織學亞型)的成年人，其疾病分期為IIIB期或IV期。按1：1的比例將參與者隨機分為兩組，一組接受阿法替尼，40mg PO QD；另一組接受厄洛替尼，150mg PO QD。主要終點是(意向治療人群)的無進展生存期，次要終點是總生存期。研究表明，與厄洛替尼相比，阿法替尼無進展生存期和總體生存期顯著改善，兩者三級以上的不良事件發生率相似。

LUX-Lung 7試驗是全球首個頭對頭比較阿法替尼和吉非替尼作為一線藥物用於EGFR突變(Del19或L858R)陽性的NSCLC患者的二期臨床試驗，該試驗的主要複合終點為獨立審查無進展生存期(PFS)、以及至治療失敗時間(TTF)和總生存期(OS)，次要終點包括客觀有效率、疾病控制率、腫瘤體積縮小、患者報告的結局與安全性。該研究共入組319例(13個國家，64個中心)攜帶常見EGFR突變(Del19或L858R)的晚期NSCLC患者。入組的患者中一半以上是亞洲患者，95%以上都是IV期患者，兩組發生Del19突變患者佔58%，L858R突變患者佔42%，入組患者以1：1的比例接受每日口服阿法替尼40mg或每日口服吉非替尼250mg。研究結果顯示與吉非替尼相比，阿法替尼顯著降低肺癌進展風險27%和治療失敗風險(HR，0.73，TTF，13.7個月vs 11.5個月)，關於OS，據最新的統計結果，與吉非替尼相比，阿法替尼治療有改善OS的趨勢，但未達到統計學意義[8]。最常見的治療相關的3級或4的不良反應為腹瀉(阿法替尼：13% VS 吉非替尼：1%)和皮疹或痤瘡(阿法替尼：9% vs吉非替尼：3%)和肝酶升高(阿法替尼：無VS吉非替尼：9%)。與治療相關的嚴重的不良事件發生率分別為11%(阿法替尼組)和4%(吉非替尼組)。由於藥物相關的不良事件，兩組治療相關停葯事件發生率較低，均為6％。

第三代EGFR-TKI靶向葯

AZD9291，又叫Osimertinib，是第三代EGFR TKI。該化合物是不可逆突變體選擇性EGFR TKI(外顯子19缺失型EGFRIC50=12.92nM，L858R/T790M EGFR IC50=11.44nM，野生型EGFR IC50=493.8nM)。

AZD9291是第一個批准的用於EGFR T790M突變陽性NSCLC患者的EGFR TKI。在一項三期、隨機、開放的國際多中心臨床研究中，對Osimertinib和化療雙葯治療T790M突變的肺腺癌患者的療效進行了研究。該項研究入組了419位經過一線EGFR-TKI藥物的治療產生了T790M突變的肺腺癌患者，研究者將參與者以2：1的比例隨機分為兩組，一組接受Osimertinib口服治療(80mg，PO QD)，另一組接受培美曲塞(500mg/m2)加卡鉑(AUC取值為5)或者順鉑(75mg/m2)治療。使用Osimertinib治療T790M突變的肺腺癌患者的中位PFS明顯高於鉑加培美曲塞組(10.1個月 vs 4.4個月；HR：0.30；95％CI：0.23-0.41；P<0.001)。Osimertinib組(71％；95％CI，65-76%)的客觀緩解率明顯優於鉑加培美曲塞組(31％；95％CI，24-40%)。在144例轉移至中樞神經系統(CNS)的患者中，接受Osimertinib治療的患者的無進展生存期的中位持續時間長於接受鉑加培美曲塞的患者(8.5個月 vs 4.2個月；風險比為0.32；95％CI，0.21-0.49)。上述結果表明，與化療相比，Osimertinib可以成為經一線EGFR-TKI藥物治療產生了T790M突變的肺腺癌患者的另一種更佳的選擇[9]。

目前，另一項比較Osimertinib與吉非替尼或厄洛替尼作為一線藥物治療EGFR突變NSCLC (NCT02296125)患者的III期研究正在進行。患者在對照組疾病進展後允許被交叉到AZD9291組。根據OncLive非小細胞肺癌高端科學峰會的討論結果，AZD9291將會轉型為一線治療藥物，雖然這些消息聽起來很讓人振奮，但仍然要面對一個殘酷的問題，AZD9291也會產生耐葯，C797S突變是最常見的類型，T790M患者在經AZD9291治療5-17個月後便會出現C797S突變引起耐葯[10]。

小結

介紹過這三代藥物以後，說說我個人的看法，(據二期臨床實驗的研究)與第一代藥物相比，雖然阿法替尼在療效上有一定的優勢，但不良事件方面，現有的數據表明吉非替尼低於阿法替尼，關鍵的是，第一代靶向葯出現耐葯後，第二代EGFR-TKI靶向葯並不能解決耐葯問題，這會大大限制其臨床使用。再從另一個角度出發，吉非替尼在中國的結構專利(喹唑啉衍生物，專利號：ZL96193526.X)及厄洛替尼在中國的結構專利(喹唑啉衍生物，專利號：ZL96102992.7)的保護期分別於2016年4月23日及2016年3月28日到期。所以，目前國內已有兩家企業(齊魯製藥，齊魯安替)拿到吉非替尼仿製葯生產批文。國產吉非替尼(伊瑞可)在2017年已經進入國家醫保，大大增加了藥品的可及性，而價格僅為1680元(進口易瑞沙為5400元)，優質仿製葯的介入和價格因素也構成了與阿法替尼及其他一代藥物的市場競爭。紐約紀念斯隆凱特林癌症中心(MSKCC)醫學專家Jamie E參加了2017年OncLive非小細胞肺癌高端科學峰會，會後接受了採訪並分享了關於肺癌中可用的EGFR TKIs的見解：我們討論了第一代與第二代藥物哪個更具有優勢。基於我對數據的理解，第二代藥物阿法替尼(Gilotrif)具有更高的毒性，並且沒有比第一代藥物更明顯的治療優勢。

來源於：中國保健營養 http://www.zgbjyygw.com

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