耐葯結核該怎麼治？

二線藥物的療效、給葯途徑、藥物相關的副作用以及延長治療過程中對藥物依從性的擔心均是重要的考慮因素。目前，尚沒有隨機對照試驗比較二線藥物對耐多葯結核病的療效，同時有關廣泛耐葯結核病的治療資料也是相當有限的。本文討論合併 HIV 感染的耐多葯結核病的藥物治療以及在 WHO 指南中的建議。 非耐葯結核病治療的經典一線藥物包括：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪醯胺。世界衛生組織（WHO）對於耐多葯結核病的定義是：對於四種一線抗結核藥物中的兩種（異煙肼、利福平）耐葯。廣泛耐葯結核病的定義是：對異煙肼、利福平和氟喹諾酮耐葯，同時至少對三種注射藥物（阿米卡星、卡那黴素、捲曲黴素）中的一種藥物耐葯。對於非耐葯結核病患者來說，使用四種藥物聯合治療 6 個月以上約約有 90% 的治癒率；而對於耐多葯結核病患者來說，使用 5 種藥物聯合治療至少 20 個月約有 60%-75% 患者治癒。 尚未被美國食品和藥品監督管理局批准的用於治療耐多葯結核病（MDR-TB）的首選藥物包括：氟喹諾酮類藥物（如莫西沙星和左氧氟沙星）和氨基糖甙類藥物（如阿米卡星、捲曲黴素、卡那黴素）；其他可選用的藥物（儘管不推薦作為耐多葯結核病（MDR-TB）治療的首選治療）尚有利奈唑胺、阿莫西林 / 克拉維酸、克拉黴素、亞胺培南。世界衛生組織（WHO）指南推薦下面五種藥物用於治療耐多葯結核病（MDR-TB）的治療：吡嗪醯胺；氟喹諾酮；一種腸外製劑（通常為丁胺卡那黴素或阿米卡星）；乙硫異煙胺（或丙硫異煙胺）；和環絲氨酸或對氨基水楊酸（首選環絲氨酸）。 對於耐多葯結核病（MDR-TB）初治的患者，強化階段治療至少持續 8 個月（包括腸外氨基糖甙類藥物），總的治療周期不少於 20 個月。由於數據資料有限，尚沒有廣泛耐葯結核病（MDR-TB）的治療方案。廣泛耐葯結核病（MDR-TB）的治療方案與耐多葯結核病（XDR-TB）治療方案類似，同時進行葯敏試驗以指導治療室非常重要的。世界衛生組織（WHO）建議每月進行痰塗片鏡檢以及培養，實時監測耐多葯結核病（MDR-TB）的治療，從而早期發現治療失敗。 在他們耐多葯結核病（MDR-TB）治療推薦的基礎上，世界衛生組織（WHO）指南通過彙集三個未發表的系統評價的數據進行了薈萃分析（MDR-TB 協作組基於個體數據進行的 meta 分析. 未發表的資料）。根據這個薈萃分析的結果，氨基糖甙類是首選的腸外藥物，同時阿米卡星、捲曲黴素、丁胺卡那黴素之間沒有明顯的區別。然而，對於耐多葯結核病（MDR-TB）復治的患者，乙硫異煙胺幾乎無效。在其他藥物（利奈唑胺、大環內酯類、和亞胺培南），治癒率沒有明顯差別；然而，使用這些藥物治療的患者出現不利結局歸因於混雜因素（MDR-TB 協作組基於個體數據的 meta 分析. 未發表的資料） 文獻中對於耐多葯結核病（MDR-TB）的給藥方案不同，考慮到病人由於治療周期延長帶來的藥物介導的副作用的風險增加，使用最低有效劑量是非常重要的。口服左氧氟沙星治療的臨床試驗劑量是 300mg/ 天或 500mg/ 天，然而口服莫西沙星的研究劑量是 400mg/ 天。使用氟喹諾酮的潛在副作用包括中樞神經系統（如震顫、精神錯亂、頭暈、癲癇發作），OT 間期延長，胃腸道不適和肌腱斷裂，但不僅限於此。 阿米卡星和丁胺卡那黴素的常用劑量是：15mg/kg/ 天或 25mg/kg/ 天、每周三次、靜脈注射，通過每周的血清檢測發現兩中給藥方案對於限制可能的副作用似乎是相似的。氨基糖甙類的潛在副作用包括耳毒性和腎毒性，但不僅限於此。對於口服利奈唑胺不同的給藥劑量進行了研究，包括 300mg 和 600mg、每天一次。利奈唑胺所有的潛在副作用包括骨髓抑制、周圍神經病變、神經毒性；可以考慮通過給於較低劑量或每天一次的給藥方案，以減小副作用的發生或降低其嚴重性。對使用耐多葯結核病（MDR-TB）藥物的患者進行適當的監測，同時對其潛在的藥物相關副作用進行必要的輔導是必不可少的。 對於腎功能正常非 HIV 感染正在進行耐多葯結核病（MDR-TB）治療的患者，下面是可能的經驗性治療方案： 莫西沙星，400mg/ 天，口服。 阿米卡星，25mg/kg，3 次 / 周，靜脈注射。 吡嗪醯胺，口服，劑量依據去脂體重：40-55kg，1000mg；56-75kg，1500mg；76-90kg，2000mg（最大劑量）。 乙硫異煙胺，15-20mg/kg 天，口服；起始劑量 250mg/ 天，然後每隔 1-2 天增加一倍直到平均耐受劑量 750mg/ 天（最大劑量：1g/ 天，分 3-4 次口服）； 環絲氨酸，250mg，口服，q12h×14 天，然後 250-500mg/ 天，口服，bid。 治療耐葯結核病的潛在新葯正在開發，並且已經開始臨床試驗。一類新葯是雙環硝基咪唑類藥物，該葯對於複製活躍的細菌和複製相對靜止的細菌都是有效的。非複製細菌根除困難是目前臨床上通過延長治療周期以達到治癒和避免複發的原因。 藥物 PA-824 的活性代謝產物，des- 硝基咪唑，通過釋放活性氮族，特別是一氧化氮對非複製細菌具有殺菌活性。二期臨床試驗：聯合 PA-824、莫西沙星、吡嗪醯胺為期 8 周治療 MDR-TB 的試驗已經設計完成但尚未開始。 對於耐葯結核病患者，由於使用二線藥物治療，因此治療失敗的風險較高，並且二線藥物價格較貴、副作用明顯、治療周期較長、治療方案的循證依據不足，同時不像一線藥物治療非耐多葯結核病那樣有效。根據世界衛生組織（WHO）的指南和葯敏試驗結果，耐葯結核的治療應該個體化、適當的監測以及對病人進行教育，進而達到最佳的治療反應同時減少藥物相關的副作用。
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