每周一課 | NO.104 袁瑞教授：IUAs術後不同劑量雌激素對子宮內膜及卵巢功能的影響

本期主講

袁瑞，女，博士，教授，主任醫師，碩士生導師。在重慶醫科大學附屬第一醫院從事婦產科臨床、教學及科研工作30餘年。臨床經驗豐富，熟練掌握婦產科各種常見病、多發病及疑難病的診治。在宮腔鏡診療領域具有豐富的理論及嫻熟的操作技術。國家衛計委四級宮腔鏡、腹腔鏡技術培訓導師，中國婦幼保健協會婦幼微創分會宮腔鏡學組副主任委員，中國醫療保健國際交流促進會微創生殖學組委員，重慶醫學會婦產科分會盆底學組委員，重慶市醫療事故鑒定專家，擅長婦科良惡性腫瘤、宮腔內疾病、子宮內膜異位症等疾病的微創治療。在宮腔粘連及薄型子宮內膜診治領域做了很深入的基礎和臨床研究。在國內外各種重要學術刊物上發表論文50餘篇，sci論著10餘篇。主持國家自然科學基金1項及省部級科研課題多項。

【本期課程視頻】

宮腔粘連(IUAs)其定義為由創傷、感染等原因引起子宮內膜特別是基底層內膜損傷，導致宮腔粘連甚至閉鎖的一種疾病。近年來，隨著人工流產次數的增多IUAs的發病率呈現明顯的上升趨勢，對我國女性生殖及身心健康造成嚴重危害，給婦產科臨床工作造成較大困擾。為滿足臨床工作的需求，幫助大家有更深入的認識。今天的【每周一課】欄目我們特別邀請了來自重慶醫科大學附屬第一醫院的袁瑞教授為大家講述「IUAs術後不同劑量雌激素對子宮內膜及卵巢功能的影響」。

【課程亮點】

一、國內宮腔粘連的發病情況

宮腔粘連（intrauterine adhesions,IUAs）又稱Asherman綜合征，是子宮內膜基底層嚴重損傷後，宮腔局部或全部粘連/纖維化的疾病的一組疾病；是子宮內膜正常修復與纖維化失衡的結果；是宮腔操作後（尤其人工流產）不孕不育的重要原因。近年來，隨著人工流產次數的增多，IUAs的發病率呈現明顯的上升趨勢。我國宮腔粘連的發病例數居世界第一。

二、宮腔粘連的治療

宮腔粘連患者子宮內膜基底層嚴重受損，導致子宮局部缺血、低氧及炎症反應，使得內膜細胞和腺體再生活性減低並出現纖維化組織大量增生，其主要病理組織學變化為子宮內膜纖維化及瘢痕形成，子宮內膜功能層和基層之間分界消失，內膜功能層由單層上皮和橫跨宮腔的纖維粘連組織所替代，它們對性激素刺激無反應。

對宮腔粘連的治療不僅僅是一個手術，而是一個綜合性的管理。目前的治療策略包括：第一步，手術治療TCRA，目的在於恢復宮腔正常形態；第二步，雌孕激素序貫療法促子宮內膜修復，預防粘連複發，預防感染，中成藥輔助治療，定期隨訪；第三步，指導生育，直至患者成功懷孕才能認為是這一治療的終止。

TCRA術後，雌激素補充療法作為一種預防再粘連和促進內膜修復的有效方法目前已被國內外臨床醫生廣泛認可和應用。

三、雌激素在子宮內膜修復中的作用

雌激素在子宮內膜修復中的作用主要包括與雌激素受體結合，促進幹細胞增殖分化，抗纖維化等。雌激素與位於子宮內膜的主要雌激素受體亞型ERα有效結合能夠促進細胞內DNA和蛋白質合成，子宮內膜細胞的增殖和代謝，功能層/基底層腺體、間質及血管增生，從而使正常子宮內膜增生修復、加速裸露區上皮化而改善月經量。子宮內膜是一個擁有高度再生能力的組織，位於子宮內膜基底層的幹細胞對於子宮內膜細胞的增殖代謝至關重要。研究表明，雌激素可誘導促進骨髓間充質幹細胞向子宮內膜的增殖分化。同時，雌激素在肝纖維化、心纖維化和腎纖維化等眾多纖維化疾病中展現出了有效的抗纖維化作用。

四、TCRA術後雌激素補充療法

TCRA術後雌激素補充療法作為一種預防再粘連和促進內膜修復的有效方法目前已被國內外臨床醫生廣泛認可和應用。雌激素在IUAs中的作用如何很值得期待。而目前臨床上針對IUAs缺乏統一的雌激素使用指南，導致雌激素治療的劑量不一、療程不一，進而造成療效各異的局面。

1. 雌激素預處理有必要嗎？

目前認為術前雌激素預處理對多種情況有意義：①用於輕度粘連的期待治療：對美國生育學會評分標準4-5分的患者，雌激素預處理可能使內膜增厚，部分患者可成功妊娠，避免了手術；②用於評估子宮內膜對雌激素的反應性或敏感性：通過術前使用雌激素的反應可以判斷術後雌激素的使用劑量；③促進殘留子宮內膜的修復，雌激素能夠促進基底層幹細胞轉化為子宮內膜細胞；④對於等待手術時機的患者，適當的治療能夠解除其恐懼心理；⑤小劑量應用補佳樂1-2mg，不影響月經周期，能刺激內膜增生而增加經量。

2. 雌激素劑量及應用時限如何把握？

目前臨床上部分專家及學者認為TCRA術後應根據IUAs的嚴重程度給予大劑量雌激素，即中重度IUAs術後給予大劑量雌激素（9mg-12mg/d，甚至20mg/d）衝擊療法可促進子宮內膜增生修復。2016年我國專家共識提出生理劑量雌激素更有利於子宮內膜損傷後的修復，重度IUAs內膜大面積損傷，大劑量雌激素的益處和風險不得而知，建議TCRA術後盡量選擇中低劑量雌激素（2mg-4mg/d）（推薦等級c）。大劑量雌激素應用是否有益？有研究顯示：子宮內膜基底層嚴重受損後，過高的雌激素環境升高轉化生長因子β（TGF-β）、鹼性成纖維細胞生長因子（bFGF）等細胞因子水平，與炎症細胞相互作用導致細胞外基質（ECM）沉積，誘導子宮內膜纖維化，促進IUAs術後再粘連的發生。因而認為大劑量雌激素不能促進嚴重受損的子宮內膜有效再生、修復。雌激素受體在IUAS子宮內膜表達情況目前文獻較少且有爭議。有研究顯示ERα在受損嚴重的子宮內膜中表達減少，應用大劑量激素並不能有效的與雌激素受體結合。另有研究顯示，雌激素受體在宮腔粘連內膜中表達增加。這種表達差異和粘連形成的時間是否有關？治療後又如何呢？

袁教授課題組也進行了相關研究，大鼠及人子宮內膜研究結果顯示IUAs子宮內膜ERα表達水平顯著高於正常子宮內膜，且重度IUAs子宮內膜ERα表達水平顯著高於輕度IUAs。在重慶醫科大學附一院治療56例中重度宮腔粘連患者，TCRA術後予以不同劑量雌激素治療3個月後認為4mg/d或9mg/d雌激素對子宮內膜修復及月經改善在中重度患者中無明顯差異。TCRA術後予以雌激素治療3個月後子宮內膜ERα mRNA表達水平均顯著下降。中度IUAs患者不同劑量雌激素對子宮內膜組織中ERα表達無差別，而重度患者中9mg/d治療後下降幅度更明顯。9mg/d的劑量是否合適，使用時限及長期應用對內膜是否有益等問題有待通過增加病例數，細化劑量組進行比較等進一步研究。

ERα在子宮內膜中的表達高低可能提示粘連的不同時期內膜對雌激素的需求量不同。宮腔粘連形成後ERα表達增高，殘留子宮內膜開放更多雌激素作用靶點，促進雌激素與ERα有效結合，促進對子宮內膜的修復稱為反饋效應。隨著子宮內膜的不斷修復，纖維粘連組織逐漸上皮化，內膜對雌激素的渴求減弱，ERα表達逐漸下降並趨於正常，稱為飽和效應。這反應了內膜生長的自身調控機制，而在受體下降情況下再使用大量雌激素是否有益？袁教授提出：最優劑量選擇應該是在最短的時間，實現最有效的修復。而這一劑量的選擇需要更多的臨床經驗積累和大樣本病例研究。

3.雌激素劑量對卵巢功能有何影響？

對以上56例IUAs患者術後黃體期檢測FSH、E2、P等結果顯示大劑量EV對排卵有明顯的抑制作用，且抑制率隨雌激素劑量增大而增加。三個療程後採集靜脈學測定激素水平大劑量對抑制排卵有明顯的後遺作用，停葯後患者不易立即恢復排卵，且抑制率隨雌激素劑量增大而增加。

此外，大劑量雌激素補充治療還增加子宮內膜癌、子宮內膜息肉、子宮內膜異位症、乳腺增生、肝腎功能損害、血栓形成、心腦血管疾病等風險。

因此，大劑量雌激素在中重度IUAS長期治療中無明顯優勢，重度IUAS術後可以考慮短期應用大劑量雌激素，應關注大劑量雌激素明顯抑制卵巢排卵及後遺排卵抑制效應，大劑量雌激素與內膜纖維化的關係有待驗證。大劑量雌激素可能增加子宮內膜癌、子宮內膜息肉、子宮內膜異位症、乳腺增生、肝腎功能損害、血栓形成、心腦血管疾病等風險。因此，臨床上選擇大劑量雌激素治療應慎重，避免長期使用。

IUAs術後隨訪很重要，應該根據宮腔鏡二探、月經量、內膜厚度等情況酌情調整激素的劑量，而非從一而終。袁教授分享的IUAs術後雌激素治療經驗：對於輕度IUAs採用2mg，qd*21d，中度IUAs採用2mg，bid*21d，重度IUAs採用2mg，tid*21d，最後10天加安宮黃體酮2mg,bid的療法。同時建議根據患者情況適時酌情調整雌激素劑量。治療的最終目的是促進生育，且越早越好。隨訪過程中可採用B超監測內膜厚度，達7-8mm左右時可建議備孕。

小結：

1、大劑量雌激素在中重度IUAs長期治療中無明顯優勢；

2、重度IUAs術後短期應用大劑量雌激素可以考慮；

3、大劑量雌激素明顯抑制卵巢排卵及後遺排卵抑制效應；

4、大劑量雌激素與內膜纖維化的關係有待驗證；

5、大劑量雌激素可能增加子宮內膜癌、子宮內膜息肉、子宮內膜異位症、乳腺增生（癌）、肝腎功能損害、血栓形成、心腦血管疾病風險。

宮腔粘連的規範治療是我們面臨的一大挑戰，應及時避免盲目治療、過度治療及無效治療，臨床中應強調其個體化治療、綜合化管理。