氟喹諾酮類藥物臨床應用進展

氟喹諾酮類藥物臨床應用進展

汪復

　　80年代後期氟喹諾酮類藥物大量開發研究並廣泛應用於臨床。本類藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強、組織內和細胞內藥物濃度高、血半衰期較長、使用方便、患者耐受性好及價格相對較低等特點，因此成為醫藥工業開發研究的熱點^［1］。目前已在臨床上廣泛應用的品種不下10餘種，如諾氟沙星、氧氟(及左氧氟)沙星、環丙沙星等。但上述品種尚存在一定不足之處，如對一些臨床重要的革蘭陽性病原菌(如肺炎球菌、化膿性鏈球菌、腸球菌)作用較差；對厭氧菌和細胞內病原(衣原體、支原體、軍團菌、分支杆菌等)的作用較差；有的品種與其他藥物間有較多的相互作用等。因此目前氟喹諾酮類主要用於治療革蘭陰性桿菌和綠膿桿菌感染。　　針對以上缺點，研究者致力於對氟喹諾酮類的結構加以改變，使之在基本保持對革蘭陰性桿菌及綠膿桿菌強大抗菌活性的基礎上，顯著增強其抗革蘭陽性菌、厭氧菌和細胞內病原的活性，並改善其葯動學性質和儘可能減少某些不良反應。新開發的品種並且已經進入臨床研究階段的也在10種以上。　　新品種中左氧氟沙星(levofloxacin)的抗菌譜與氧氟沙星相仿，其抗菌活性約比後者強1倍，不良反應(尤其對中樞神經系統)亦較氧氟沙星輕^［2］。司帕沙星(sparfloxacin)對肺炎球菌(青黴素敏感及耐葯株、紅霉素耐葯株)及環丙沙星敏感葡萄球菌等均具良好作用，但耐甲氧西林葡萄球菌通常耐葯；對肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌、結核桿菌(含多重耐葯株)和其他分支杆菌亦有良好活性。其敏感臨界濃度為≤1 mg/L。血清蛋白結合率40％，血半衰期15～20小時。主要在肝臟代謝，成人劑量每日1次，200～400 mg^［3］。中度以上腎功能減退者應適當減量。本品引起光敏反應發生率較高，美國報道7.9%，其中10%～15%的患者需住院治療。因此美、法等國家已向醫師發出警告，用藥期間及停葯後3～5日內需嚴格避光(紫外線、日光及自然光)，並限用於院外肺炎及鼻竇炎^［4］，在美國，慢性支氣管炎急性發作也在限用之列。　　曲伐沙星(trovafloxacin)對腸桿菌科細菌和綠膿桿菌的作用與環丙沙星相似或略低，對肺炎球菌(青黴素敏感或耐葯)、化膿性鏈球菌、葡萄球菌(包括耐甲氧西林但環丙沙星敏感菌株)和部分糞腸球菌有良好活性；流感桿菌、莫拉卡他菌、肺炎支原體及其他支原體屬、軍團菌、肺炎衣原體、沙眼衣原體、幽門螺桿菌及厭氧菌等亦對本品敏感。其前體葯阿拉沙星(alafloxacin)靜脈給葯後在血清中迅速水解成曲伐沙星而起作用。曲伐沙星的蛋白結合率70％，主要在肝臟代謝，23％經腎,63％經糞排出。血半衰期10小時。用於各種感染13 000餘例，獲良好療效。本品可適用於院內、外呼吸道感染、單純性尿路感染、外科及皮膚軟組織感染、腹腔感染、性傳播疾病等。成人用量200～300 mg/d，每日1次靜脈或口服。眩暈發生率較高(11%)，其中2％需停葯^［5］。　　格帕沙星(grepafloxacin)對腸桿菌科細菌和綠膿桿菌作用與環丙沙星相似或略差，對呼吸道病原體均有強大作用，對葡萄球菌［甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)］、淋球菌、沙眼衣原體亦有良好作用，其敏感臨界濃度為≤2 mg/L，呼吸道組織內葯濃度極高，血半衰期11～12.5小時。成人日用量300～600 mg，每日1次。光敏及抽搐等少見^［6］。　　加替沙星(gatifloxacin)對腸桿菌科細菌的作用與環丙沙星相似或略差，對綠膿桿菌的作用為後者的1/4，對各種呼吸道病原、革蘭陽性菌中MSSA及糞腸球菌、厭氧菌均有良好作用。血清蛋白結合率20%，主要經腎臟排出(80%～90%)，血半衰期8小時。臨床試用於1 700餘例院內、外呼吸道感染及泌尿生殖系、皮膚軟組織及耳、鼻、喉等感染，獲良好療效。成人劑量每日400 mg^[7]。　　莫西沙星(moxifloxacin)對腸桿菌科細菌、綠膿桿菌的作用分別為環丙沙星的1/2和1/8，但對革蘭陽性菌具強大活性，對MSSA和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的抑制90%細菌所需最低抑菌濃度的最高值(MIC₉₀)分別為0.06 mg/L和4 mg/L，對肺炎球菌(青黴素敏感和耐葯)、各組鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、幽門螺桿菌、結腸彎麴菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、分支杆菌屬、厭氧菌及嗜麥芽窄食單胞菌等均有良好作用。血半衰期12小時，口服後吸收約82％。成人用量1日1次，400 mg^［8，9］。其臨床試驗在進行中(Ⅲ期)。　　克林沙星(clinafloxacin)對腸桿菌科細菌和綠膿桿菌的作用與環丙沙星相似或略強，對革蘭陽性菌有強大抗菌作用，對非發酵菌、嗜麥芽窄食單胞菌、幽門螺桿菌和厭氧菌亦有強大作用。血半衰期6小時，約50％由腎排出。成人用量每日200 mg，分1～2次。臨床試驗在進行中^［10］，實驗動物中本品光敏反應發生率高。　　Du-6859a的體外抗菌譜和抗菌作用與克林沙星相似，對腸桿菌科細菌及綠膿桿菌作用與美羅培南相仿，與其他新品種不同的是，某些耐氟喹諾酮類革蘭陰性桿菌對本品仍敏感。其臨床試驗在進行中^{［11，12］}。　　國內80年代初諾氟沙星應用於臨床，此後氟喹諾酮類各種品種在臨床迅速廣泛用於治療各種感染^［13］。1989年首次報道氧氟沙星用於治療耐藥性傷寒獲滿意療效^［14］。目前本類藥物已成為治療傷寒的首選藥物(兒童除外)。國內曾對環丙沙星、氧氟沙星等常用品種在正常成人、老年人、孕婦、乳婦和腎功能衰竭等患者中進行系統臨床藥理學研究，指導臨床合理用藥^[15]。1992年以來，臨床分離的大腸桿菌對本類藥物的耐葯率高達50%以上，此外，葡萄球菌、綠膿桿菌等的耐藥性也有顯著增加^［16］；對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌耐喹諾酮類的機制進行了研究。對新品種的研製亦在進行中。　　氟喹諾酮類的不良反應大多程度較輕，易為患者耐受，由於化學結構的差異，不同品種引起不良反應的種類和程度有較大差異。較嚴重的不良反應有：(1)關節病變：主要在幼齡動物中出現關節軟骨損害，但在人類應用中未證實。(2)中樞神經系統癥狀：如眩暈、失眠、抽搐及精神異常等，產生的機制與藥物抑制γ-氨基丁酸(GABA)與其受體部位的結合有關，以洛美沙星引起者較多見。抽搐亦可發生在本類藥物與茶鹼或非甾體抗炎葯合用時，以伊諾沙星及洛美沙星較顯著^［4，17］。(3)光敏反應多見於氟羅沙星、洛美沙星和司帕沙星，尤以後兩者引起者程度較嚴重。最近實驗動物中洛美沙星可誘發皮膚癌，美國亦已向醫師發出通知。(4)心電圖QT延長的機制和臨床意義尚不清楚，見於司帕沙星和格帕沙星，用藥期間應避免與氨碘酮等抗心律失常葯或鹵泛群同時應用。英國已就司帕沙星的潛在心毒性向醫師發出警告和限制使用的措施。(5)肌腱炎少見，較多發生於培氟沙星用藥過程中，大多發生於跟腱，約半數為雙側，合用皮質激素為危險因素，嚴重者可引起跟腱斷裂。可能與本類藥物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關^[4]。鑒於各種品種均可引起這一反應，美國FDA不久將在藥品說明書中對此提出警告。(6)替馬沙星引起的溶血、肝腎功能損害和低血糖(即替馬沙星綜合征)，已導致2例死亡，該品種上市後不到6個月即從臨床撤銷。血糖降低亦見於應用格帕沙星後。　　氟喹諾酮類在兒童中的應用一直是臨床關注的問題。本類藥物在幼齡動物中引起的軟骨損害限制了兒童患者的使用；但在出於同情心而應用環丙沙星的不少兒童患者中雖有關節痛的報告，未見關節炎發生。用藥後發生關節痛者以培氟沙星最多，發生率約11％(0～47%)，但關節炎和軟骨損害少見。目前多數學者認為，本類藥物不宜常規用於各種小兒感染，尤其是已知有其他有效且安全的治療藥物者。但在兒童的某些特殊適應證，目前尚無其他安全有效藥物者，在充分權衡利弊後採用氟喹諾酮類藥物是合理的。例如由敏感細菌(包括綠膿桿菌)所致的肺囊性纖維化患者肺部感染急性發作、慢性化膿性中耳炎，腸道感染中耐葯傷寒、菌痢和霍亂，骨髓炎、粒細胞減低患者預防腦膜炎(流行性腦膜炎、B組流感桿菌所致者)、複雜性尿路感染等。但仍需進行嚴格對照試驗，以確定其治療作用和遠期安全性(骨、關節)。氟喹諾酮類在兒童中的應用今後可能會逐步擴大^{［18，19］}。　　隨著氟喹諾酮類新品種的抗菌譜顯著擴大，其臨床應用的適應證亦將進一步擴大。除用於革蘭陰性桿菌和綠膿桿菌感染外，臨床試驗中已用於各種社區獲得性上、下呼吸道感染，如鏈球菌性咽炎、扁桃體炎、鼻竇炎、中耳炎、慢性支氣管炎急性發作及肺炎等，包括耐青黴素肺炎球菌所致的下呼吸道感染；腹膜炎及腹腔、盆腔感染；病原未查明嚴重感染的經驗治療等。此外，某些對常用藥物耐葯的細菌所致感染，本類藥物亦有應用的可能，如耐甲氧西林葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌以及腸球菌屬等。　　細菌耐藥性是本類藥物面臨的另一嚴重問題。細菌對新品種的耐葯機制與其他同類品種相同，主要是細菌旋轉酶與拓撲異構酶的突變(以前者為主)，細胞壁滲透性改變和細胞膜外排系統亦起重要作用^［20］。不同品種間有很高程度的交叉耐藥性^［21］。某些新品種雖對某些耐喹諾酮類菌株仍有良好作用,但遠期的發展尚難預料。防治措施包括細菌耐藥性監測，制訂合理用藥的策略和指導原則，避免選用對該病原菌無活性或僅具輕度活性的品種，以免導致耐葯菌產生，以及限制本類藥物在農業、畜牧業等方面的應用等^［22］。

　　作者單位：200040 上海醫科大學附屬華山醫院、上海市抗生素研究所

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(收稿：1998-07-22　　修回：1998-10-12)

(本文編輯：侯鑒君)