[名家視點]傅小龍教授：非小細胞肺癌腦轉移的治療策略

編者按：

　　腦轉移是非小細胞肺癌（NSCLC）常見並且緊急的臨床問題，對患者的生活質量有著重大的影響，治療效果差強人意，腦組織對放療的耐受性較低，亟需研發新的有效藥物。在今年的「中德肺癌論壇」上，來自上海交通大學附屬胸科醫院的傅小龍教授發表了題為「非小細胞肺癌腦轉移的治療策略」的重要報告，現將內容整理如下，供大家交流學習。

　　腦轉移是非小細胞肺癌（NSCLC）常見並且緊急的臨床問題，大約7%~10%的腦轉移在初診時發現，20%~40%的腦轉移發生在疾病進程中。因為腦轉移對患者的生活質量有著重大的影響，治療效果差強人意，腦組織對放療的耐受性較低等原因，需要研發新的有效藥物。NSCLC腦轉移主要分為顱內腫瘤不超過3個和多發轉移（>3），根據基因分型又可分為基因突變型和野生型。

一、腦單發或轉移灶≤3個的NSCLC腦部治療策略

　　1、手術或立體定向放射外科治療是核心治療：在NSCLC單發或轉移灶≤3腦轉移的治療中，立體定向放射外科治療（SRS）或手術（S）扮演著非常重要的角色。SRS治療腦轉移患者的療效較好的證據來源於長期以來的臨床試驗研究。一組資料顯示1998年到2006年的6個單純SRS或者加全腦放射治療（WBRT）的臨床試驗數據進行了分析，其中IJROBP發表的一項試驗結果表明SRS加WBRT與單獨SRS組中位OS分別為11.1個月和11.3個月，1年無疾病進展生存期分別為86%和80%。由於該類試驗時間跨度較大，納入患者分期不同，且放射劑量存在差異，所以中位OS變化較大（5.5 m～11.3 m），1年PFS率也在71%~90%之間波動。但這些並不能否認SRS或S的治療地位。

　　2、全腦放療（WBRT）能提高顱內腫瘤控制率但並不提高生存療效： EORTC 22952-2600研究旨在評估III期腦轉移的患者術後或者SRS後輔助WBRT治療的療效。納入患者標準及方法為；1～3個有癥狀或者無癥狀的腦轉移灶；WHO PS評分0～2分；經過徹底S或SRS治療後觀察是否需要加上WBRT輔助治療。本研究共入組369例患者，入選患者隨機分為輔助WBRT組和觀察組。結果顯示，對於1～3個腦轉移灶的患者而言，術後或者放療後輔助WBRT治療可以減少顱內複發以及神經性死亡，但是並未提高患者的OS。N0574試驗計劃入組458例患者，主要觀察終點為OS，次要觀察終點為認知功能，生活質量以及顱內腫瘤的控制。入組標準為1～3個腦轉移灶；轉移瘤小於3厘米；PS評分0～2分；視交叉5毫米以內或腦幹內無病灶損害。入組患者隨機分為SRS組，放療劑量為20～24 Gy; SRS加WBRT組，劑量為SRS18～22Gy,WBRT總劑量30Gy，分12次進行治療。（幻燈10和11之間的銜接問題？）213例患者均有1～3個腦轉移灶，且經對比核磁共振正像測定每個轉移灶小於3厘米，主要觀察終點為認知進展。患者的中位年齡為60歲，68%的患者肺為首發病灶。結果表明S+WBRT 較S組有更高的認知進展率（88%vs. 62%，P＝0.002）S+WBRT 組6個月和12個月時顱內腫瘤控制率分別為88%和85%；而S組為66%和51%（P<0.001>

　　總之：對於顱內單發或轉移灶數目≤3個患者，以上所有研究結果表明S+WBRT或SRS+WBRT組較單純WBRT組有更高的顱內腫瘤控制和更長的OS，特別是對於單發顱內轉移患者；雖然S+WBRT或SRS+WBRT組較單純S或SRS組有更高的顱內腫瘤控制，但是OS並未延長。因此，此類患者SRS或S臨床治療價值更大。

　　3、SRS是否只是適合於顱內轉移灶數目≤3個患者？

　　SRS是否只是適合於顱內1～3個轉移灶患者?一項來自於日本多中心，前瞻性，觀察性研究（JLGK0901）探索了SRS治療多發腦轉移的療效，該試驗共入組了1194例患者，根據轉移灶的數量分為3組（單個轉移灶組，2～4個轉移灶組，5～10個轉移灶組）。研究結果表明單個轉移灶組的中位生存時間為13.9月，2～4個轉移灶組為10.8月，5～10個轉移灶組為10.8月。不聯合WBRT的單純SRS治療5～10個轉移灶組的療效並不優於2～4個轉移灶組。考慮到SRS治療較小的侵襲性和更少的副反應，因此可以作為5～10個腦轉移灶患者的一項選擇。

　　4、SRS後是否能再次行SRS治療？

　　一項為探索SRS治療後顱內遠處轉移後重複療程的SRS治療療效的研究表明對於經SRS治療後新發腦轉移的患者而言，再次SRS治療似乎是一種安全有效的方法。要強調的是該再次SRS治療是用於原來SRS治療病灶外的新發顱內病灶，另外新發病灶大小和與原來SRS腫瘤病灶空間位置決定了其是否能再次採取SRS治療。

　　5、單發轉移患者選擇S還是SRS？

　　既然對於NSCLC單發顱內轉移患者，SRS和S均是重要和核心治療手段，那究竟是選擇手術切除還是SRS治療呢？目前可以參照以下原則來進行臨床選擇選擇手術治療標準：A,手術可切除的病灶;B,腫瘤體積較大，產生較大的反應以及明顯的顱內水腫，手術可能能夠有效且及時緩解癥狀；C,小腦內較大的轉移灶（直徑大於2厘米）；D，不適合或者有糖皮質激素禁忌症的情況。而當腦腫瘤病灶直徑不超過3厘米，且邊緣清晰，形狀規則或者手術無法切除的病灶，比如腦幹或者基底節腫瘤等情況則應優先考慮SRS治療。

二、NSCLC多發性腦轉移的治療

　　NSCLC多發性腦轉移採取WBRT療效甚差，因此，如何提高該類患者是臨床所需要解決的問題。

　　1、存在EGFR敏感突變的NSCLC伴多發性腦轉移者才可以選擇TKI作為一線治療：目前在肺癌治療中分子靶向藥物的應用越來越廣泛，與手術，放療，化療的聯合運用也日益增多。但是在無EGFR敏感突變患者中，EGFR-TKI與WBRT聯合治療腦轉移並不能改善患者生存療效。一項厄洛替尼與WBRT治療NSCLC多發腦轉移的隨機試驗中，35例患者中僅1例EGFR基因突變陽性。厄洛替尼組和對照組的中位PFS均為1.6月，中位OS分別位3.4月和2.9月。3/4級副反應在兩組中均為70%，除厄洛替尼組皮疹發生率20% vs. 對照組5%，乏力發生率17.5% vs.35%，差異有統計學意義，其餘副反應均無統計學差異。因此對於EGFR突變野生型的NSCLC患者而言，同時行厄洛替尼與WBRT治療並無PFS或OS延長。

　　早期資料顯示：厄洛替尼在伴EGFR敏感突變的腦轉移灶中的積聚明顯高於正常腦組織。因此TKI藥物在EGFR敏感突變的腦轉移的治療中的潛能也非常巨大。那麼對於EGFR基因突變陽性的NSCLC腦轉移患者的治療究竟該如何選擇呢？TKI？化療？還是TKI與化療？一項研究對吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR突變陽性的NSCLC患者腫瘤退縮狀態和速度進行分析。該研究共納入68例患者，其中CR6例，PR42例，SD14例，CR和PR組的PFS和OS均優於SD組。CR/PR 組中位最大腫瘤縮小比例為56%，中位退縮反應時間為4.2周。因此，對於EGFR突變陽性的NSCLC患者而言，應用TKI藥物治療後不僅有效率高而且退縮程度明顯，從理論上估計對於緩解臨床癥狀和迅速改善患者生存質量有確切價值。該療效顯著高於化療藥物的臨床療效，因此，對於顱內轉移伴EGFR敏感突變患者應更加優先考慮TKI藥物治療。

　　2、伴EGFR敏感突變的NSCLC腦轉移患者一線採取TKI時仍需要WBRT早期參與：對於伴有EGFR敏感突變非小細胞肺癌腦轉移患者，特別是多發性無癥狀者，TKI可以作為其一線的選擇，但此並不排除WBRT在其治療中價值。目前證據認為該類患者在應用TKI藥物同時早期應用WBRT有進一步提高臨床療效可能。其依據包括： A：EGFR-TKI應用後耐葯是遲早的臨床問題。B:WBRT可能破壞血腦屏障，提高腦脊液內濃度，進而提高TKI藥物；C:有回顧性資料和Meta 分析顯示，EGFR敏感突變伴腦轉移患者，早期應用TKI藥物優於單純TKI或序貫TKI和WBRT治療患者。因此，我們建議對於伴有EGFR敏感突變伴顱內轉移的非小細胞肺癌患者，一線TKI藥物治療早期加上WBRT將有助於改善患者生存療效。但，此還需要臨床前瞻性研究材料來驗證。

　　總而言之，腦轉移NSCLC的治療策略還是應該按照不同的情況進行選擇。首先，對於單發或者不超過3個轉移灶的患者而言，SRS或S是一個非常重要的選擇，SRS或S治療後行WBRT治療可以提高顱內腫瘤的局部控制率，但是卻不能延長OS，而且還增加了治療相關毒性。SRS的適應症目前正在傾向於不超過10個腦轉移灶的患者均可考慮。第二，對於多發腦轉移的患者，EGFR-TKIs 使用的前提是存在EGFR突變，對於突變陽性的患者，與化療相比，EGFR-TKI可作為首選。對於伴EGFR敏感突變的非小細胞肺癌伴顱內轉移者，在一線EGFR-TKI治療的基礎上早期加上WBRT治療可以提高臨床療效。

專家簡介

傅小龍教授

　　上海交通大學附屬胸科醫院教授，博士生導師

　　擔任：中華醫學會放射腫瘤學會副主任委員

　　中國抗癌協會腫瘤放療專業委員會常委

　　中國抗癌協會肺癌專業委員會常委

　　中國抗癌協會臨床腫瘤協作委員會委員

　　上海市醫學會腫瘤放療專業委員會名譽主任委員

　　上海市抗癌協會胸部腫瘤專業委員會副主任委員

　　上海市醫學標準化委員會委員

　　擅長胸部腫瘤放療和綜合治療，主要從事放療的新技術、時間劑量分割、與化療、分子靶向藥物以及手術等綜合性治療以及功能性影像應用和個體化治療。

(來源：《腫瘤瞭望》編輯部）

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