聽課筆記 – 2018年IgA腎病診治新進展

IgA腎病（IgA nephropathy, IgAN）是目前全球範圍內最常見的原發性腎小球疾病，在我國IgAN約佔原發性腎小球疾病的30%-40%。大約20%-40%確診為IgAN患者在10-20年時間內進展至終末期腎臟病（ESRD），因此，IgAN備受臨床腎病專家和患者的重視。但是，IgAN臨床表現多樣，病理機制複雜，缺乏特異性治療，在充分支持治療後不能緩解的患者使用激素和免疫抑製劑的獲益和風險比尚不明確，這都給專家在實際臨床工作帶來很大的困擾和爭議。因此，臨床上期待開展更多的研究使得IgAN在診治方面有新進展和新突破。

中華醫師協會腎臟內科醫師分會2018學術年會在美麗的海濱城市廈門順利召開，學術內容精彩紛呈。會議期間，北京大學腎臟病研究所的知名專家呂繼成教授受邀在我們公司組織的腎病高峰論壇上作了精彩講座《IgA腎病診治進展 – How I treat IgA nephropathy》。在講座中，呂教授結合個人在IgAN領域的多年深入研究，從發病機制、目前治療措施和未來治療策略選擇三個方面詳細闡述其個人對IgA腎病診治的體會和見解，引起參會眾多腎臟病專家的高度評價。

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呂繼成，北京大學教授、主任醫師、博士研究生導師，2012年教育部新世紀優秀人才、2013年國家自然科學基金優秀青年基金獲得者，知名科學雜誌《Clin J Am Soc Nephrol》編輯（2012-2016）、中華醫學會北京腎臟病分會青年委員、澳大利亞喬治國際健康研究所臨床研究顧問、中國中藥協會腎病中藥發展研究專委會常委，主持多項項國家自然科學基金，主要研究方向IgA腎病臨床和發病機制研究，以及慢性腎臟病心血管疾病防治。

呂教授以第一/通信作者發表SCI論文30多篇，包括Lancet（IF 47.8）、JAMA（IF 44.4）、Eur Heart J（19.6）、JASN（IF 8.9）、KI（IF 8.3）等著名期刊，其中近三分之一文章被雜誌同期配述評或重點推薦；多項成果用於臨床指南，影響了包括KDIGO國際腎小球腎炎、美國高血壓指南的制定。2017年受邀成為KDIGO國際腎小球腎炎臨床實踐指南以及腎臟病高血壓臨床實踐指南修訂的建議專家。呂教授介紹在年初就完成會議共識的編寫，將在《國際腎臟病雜誌》發表。

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IgAN的發病機制非常複雜

呂教授介紹，IgA腎病的發病機制非常複雜。它不像膜性腎病、狼瘡腎炎、血管炎，發病機制比較統一：有一個經典的抗原、有一個抗體，是經典的自身免疫性疾病。對IgA腎病，更多的認識是一個綜合症，而不是單一疾病；不同的種族，IgA腎病也存在差別，譬如東方人經常見到新月體的形成，而西方人幾乎見不到。因此，西方國家的很多疾病機制研究是不是適合中國的患者，這本身就值得商榷和討論：

1. 半乳糖缺陷的IgA1：呂教授介紹科室檢測上千患者均出現IgA1的半乳糖缺失，是一個非常有用的標記物，但不敢說就是關鍵的發病機制，因為沒有適合的動物模型（IgA分子鉸鏈區的形成只有在黑猩猩才有）驗證。

2. IgG型抗糖抗體：呂教授所在實驗室花費7年的時間探索，才能穩定的檢測IgG型抗糖抗體，但是發現在IgA腎病患者里IgG型抗糖抗體升高佔比非常少，也就是說對大多數IgA腎病患者可能不能考慮為經典的自身免疫性腎臟病。

3. 補體的激活：呂教授科室近3年的研究，發現患者從分子遺傳學角度還是發病機制角度來說，補體的激活參與了IgAN的發生和進展。因此，IgAN發病機制可能不像西方提出的經典自身免疫疾病學說，更傾向於免疫介導炎症性疾病。

綜上所述， 呂教授對IgA腎病發病機制的考慮，首先是腸道或者皮膚黏膜產生IgA分子，由於IgA分子半乳糖的缺失容易聚合形成免疫複合物（成分非常複雜，包括抗糖抗體、致病性抗原微生物抗體、配體CD89等），最後在腎臟沉積，引起補體的激活和炎症的反應。

IgAN的治療措施

呂教授認為，IgA腎病最經典的、最安全的治療模式仍然是支持治療：血壓的控制和使用RAAS阻斷劑，東、西方足量RAAS阻斷劑治療效果差異較大。低鹽控制對於增強RAAS阻斷劑抗蛋白尿療效非常重要。研究表明，IgA腎病患者高鹽飲食引起腎臟局部RAAS激活，是導致RAAS阻斷劑治療不佳的重要原因。而嚴格的飲食控制和足量RAAS阻斷劑，可以使得50%以上患者達到蛋白尿緩解而不必要使用激素等其他治療，就可以達到治療目標。因此，呂教授強調醫生在臨床上應給予IgAN患者詳細解釋低鹽的重要性，並嚴格監督患者控鹽。

由北京大學腎臟病研究所牽頭髮起的70多家國際多中心的TESTING研究顯示：激素對於IgAN治療，不僅可以降低蛋白尿，同時可能減少三分之二以上的腎臟終點事件的風險，但是14.7%患者出現嚴重的致死或致殘性不良反應，特別是感染問題不容忽視。因此，激素是一把雙刃劍，在臨床使用需要慎重，TESTING課題工作組目前還在繼續開展研究，尋求更安全的激素治療方案。

另外，多項研究均不支持現有免疫抑製劑和細胞毒藥物在IgAN的治療有效性和安全性，不建議作為其常規選擇，除非是合併新月體且臨床進展迅速的 IgA 腎病患者選擇環磷醯胺或嗎替麥考酚酯。

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IgAN未來治療策略

基於既往的研究和體會，呂教授認為未來治療IgA腎病主要方向：1. 黏膜免疫抑製劑；2. 補體阻斷劑（有效，但非常昂貴，Eculizumab年治療費用在200萬元人民幣）；3. 抗炎症反應。抑制炎症方面除激素外可以考慮羥氯喹、雷公藤製劑。羥氯喹在單中心研究中顯示對IgAN治療有效，但遠期對腎功能作用還不清楚，需要進一步研究。

呂教授在講座最後介紹了新一代的雷公藤製劑昆仙膠囊，在增強雷公藤療效的同時明顯減少其副作用。昆仙膠囊具有類激素作用、抗炎功效和免疫抑制作用，與IgAN現在的機制研究傾向認為是一種免疫炎症性疾病學說相符合。目前在臨床應用中，發現RAAS阻斷劑使用後複發的IgA腎病患者， 使用昆仙可以很好的降低尿蛋白、控制疾病進展。因此，北京大學腎臟病研究所將攜手澳大利亞喬治健康研究所開展昆仙膠囊治療高危IgA腎病的療效與安全性的國際多中心RCT研究。昆仙膠囊有望成為第一個中國自主研發、具有自主知識產權的寫進IgAN國際指南的治療藥物。

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昆仙膠囊由廣葯集團陳李濟製藥廠與重慶中藥研究所（原四川中藥研究所）共同研發，於2006年上市、2017年進入全國醫保，是科技部「九·五」國家中醫藥重點科技攻關項目唯一成果，中藥復方標準化範例工程。

在雷公藤片、昆明山海棠片的基礎之上，經過數十個中醫方劑與上百個中藥的配伍與組方研究，綜合考慮多方面問題的基礎上，最終確定的昆仙膠囊中藥復方。該組方一方面能拮抗傳統雷公藤製劑的不良反應，同時獲得了顯著的「增效」效果。

昆仙膠囊的傳統藥理作用主要是補腎通絡、祛風除濕，而現代藥理作用主要包括全程干預的免疫抑制作用、多靶點的抗炎作用、類激素作用、骨保護作用、腎足細胞保護作用，同時又具有一定的免疫調節作用等。

昆仙膠囊優於雷公藤的三大物質基礎：中藥復方、製劑工藝與質量控制、治療窗定量控制。因此，與傳統的雷公藤製劑相比，昆仙膠囊具有更高效、更安全、更優質的特點。

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