卒中康復治療研究進展（臨床綜述）

卒中是美國第四大死亡原因，但也是造成殘疾的首位病因。隨著越來越多卒中患者能夠得到更先進的急症護理，有效的治療策略，也越來越需要採取干預措施進一步優化卒中患者的預後。近年來，大量臨床前和臨床試驗擴展了臨床醫師對於卒中康復的認識。新興的技術可以進一步提供 除標準治療之外的治療方案。

在這篇文章中，作者回顧了卒中康復領域的最新進展，卒中後康復的主要決定因素，卒中康復轉化醫學研究的挑戰和一些新興的康復治療模式，如無創性腦刺激，腦機介面，生物治療和藥物製劑等。 並指出了未來研究的可能方向。

背景：

卒中是美國第四大死亡原因和長期殘疾的首位病因。卒中的經濟負擔巨大。截至 1990 年，一例卒中患者照顧的平均成本估計為 103,576 美元，包括所有階段的醫療花費 （急性期治療，康復，門診和護理院）。隨著急性卒中治療的改善以及全國性卒中中心的建立，更多的卒中患者得以存活，但遺留有不同程度的殘疾。

與卒中相關的殘障有：運動功能障礙（包括肢體痙攣），感覺障礙，語言 障礙（失語和 / 或構音障礙），吞咽困難，認知 障礙，視力損害以及卒中後抑鬱。 運動障礙是最常見的身體殘疾。

儘管隨著時間的推移，對有效的康復治療的需求越來越巨大，但目前只有少量有效的神經康復治療方式，幾個有前途的治療方法仍在研究中。在本文中，我們將回顧卒中康復領域最新進展，我們將敘述（1）卒中後康復的主要決定因素（2）討論卒中康復轉化醫學研究的挑戰（3）一些新興的有前景的康復治療模式（4）未來研究方向的概述。

卒中康復的主要決定因素

卒中的恢復是一個複雜的生物學過程，有許多影響康復的因素，需要對這些影響因素有更加綜合深入的理解。近期有關影像學工具，神經電生理方法， 遺傳學方面的進展增加了我們對卒中恢復過程的理解。在本節中，我們將回顧卒中恢復過程的主要決定因素，包括卒中初始損傷，社會人口因素，卒中後抑鬱，康復治療，以及遺傳因素等（圖 1）。

圖 1. 卒中後恢復的主要決定因素

初始損傷：初始損傷是卒中康復最重要的預後因素 。初始運動功能損害越嚴重，慢性期患者遺留的損害越嚴重。 最近研究表明，大多數卒中倖存者可以達到最大恢復潛能的 70% 左右。皮質脊髓束（CST）是連接運動皮層，脊髓和四肢肌肉運動的主要通路。對 CST 初始損傷程度的評估可預測慢性期運動功能的障礙。

包括床旁運動評估，電生理評估以及先進的成像工具（功能磁共振成像檢測大腦活動）等在內的一些方法對運動障礙的預測有一定價值。糖尿病， 腦室周圍白質病變的程度，既往卒中病史也會對預後產生不利影響。

卒中後抑鬱：卒中後抑鬱的患病率（PSD）可 超過 30％。 PSD 和卒中康復之間的相互作用十分複雜。但研究表明，PSD 可阻礙卒中後康復和恢復過程，對生活質量有不利影響。早期抗抑鬱葯治療能促進運動功能恢復，部分臨床研究也支持這一結論。

康復治療：康復治療的類型，劑量和時間在卒中康復中發揮著重要的作用，但參數需要進一步細化和優化。例如，在最終後 3-9 個月內腕部和手指有一定程度活動的患者可以從強制誘導運動療法（CIMT）中獲益，優於傳統療法。但如果這種治療在超急性期進行，那麼只是與常規治療想過相當，而並不具優越性。在下一個部分中將繼續詳細討論這些問題。

社會人口學因素：社會人口學因素是卒中康復的重要決定因素 。雖然一些研究已經表明，高齡是不良預後的一個重要預測因子，但仍存爭議。總體來說，在校正了其他混雜因素後，年齡對於預後的影響可能很小。與男性相比，女性可能更不容易獲得功能獨立，或者殘疾比例更高，但這種差異性的機制尚不清楚。與白人相比，黑人康復預後更差，死亡率更高。 社會經濟地位（保險，教育程度， 家庭收入等）與康復預後相關。 遺傳因素 ：基因變異可能某種程度上會導致卒中康復的個體間差異。包括腦源性神經營養因子（BDNF）基因多態性， 載脂蛋白 E（APO-E）基因型，兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）基因多態性和線粒體 DNA 基因變異可能影響卒中後恢復。其中，BDNF 研究最為廣泛。BDNF 在突觸可塑性，學習和記憶中發揮重要作用，進而影響到卒中的恢復。動物研究顯示通過給予外源性 BDNF 可以改善卒中的康復。

在人體研究中，已明確一種功能性 SNP（rs6252），發生在核苷酸 19 位點上的 G-A 的替換，導緻密碼子 66 從纈氨酸到蛋氨酸的一個變化。腦源性神經營養因子 Val66Met 多態性可部分性影響活性依賴的 BDNF 的分泌，影響運動技能的恢復。一些具有 BDNF Val66Met 多態性的卒中患者預後更差。總體而言，遺傳學對卒中預後的影響需要進一步的研究。

卒中康復轉化醫學研究的挑戰

隨著卒中康復的發展，在這個領域研究中出現的挑戰也日益顯著。在本節中，我們 突出強調幾個研究人員和 臨床醫生在進行卒中康復研究時必須面臨的關鍵問題。

第一個問題是：「卒中之後何時開始治療為最佳？」在最廣泛應用的卒中護理模式中，康復治療是在急性期住院治療後就立即啟動。儘管康復治療師參與 了急性期住院治療的過程，但康復的強度和目標差異性很大。例如，一些護理人員認為接受組織型纖溶酶原激活劑（rtPA）治療的患者應該卧床休息，以盡量減少溶栓治療的併發症，如摔倒和出血的風險。醫生可能是擔心患者身體活動的增加會導致血壓升高，摔倒的風險或者癥狀惡化等。

最近進行的臨床試驗試圖明確康復治療的最佳時機，特別是有關早期活動方面。在一項名為極早期臨床康復研究（AVERT） 的多中心，II 期隨機研究中，患者隨機接受常規治療或 早期干預康復治療（VEM），VEM 組患者是在卒中 24 小時內儘快進行肢體活動的康復，除此之外還接受每天兩次的下床輔助站立訓練；從卒中發生後持續 14 天，或直至患者出院。

研究者估計其中 10% 的患者接受了溶栓治療。該研究的主要終點是安全性指標。結果顯示兩組患者之間死亡率方面無顯著差異，患者摔倒，早期惡化以及疲勞的發生率之間也類似。研究顯示與常規治療組相比，VEM 組患者恢復行走的速度更快（中位數 3.5 天 vs 7.0 天，P =0.032）。此外，VEM 與良好的功能預後獨立相關。

在另一項類似的名為卒中後極早期康復或強化治療研究（VERITAS）中也得到了與之類似的結果，儘管其研究樣本量較小。 增加樣本量的 AVERT III 期試驗正在進行中。如果能得到確定性的結果可能會促使早期康復標準化的實施。結果可能還可以外推到其他卒中障礙的康復，包括失語，忽視，上肢運動障礙等。

康復治療的最佳的強度或「用量」也仍不清楚。康復治療的持續時間和強度均會影響卒中康復的預後。然而，一項系統綜述結論指出 「當前有某些但十分有限的證據支持這樣的假說，即較高的康復治療用量可以增強卒中後的恢復」。需要更進一步前瞻性的劑量相關性的研究。 此外，也不清楚治療劑量和卒中運動功能改善之間是否有線性相關性。例如， 基於極早期強制誘導運動治療（VECTORS）研究顯示，似乎治療越多並不意味著預後越好。

VECTORS 是一項 II 期隨機臨床研究，旨在比較傳統的上肢 CIMT 治療和高強度 CIMT 治療 2 周之後的預後。患者是在卒中後 9.65 ± 4.5 天進行隨機分配的。強化 CIMT 治療組患者在 90 天的改善較傳統 CIMT 治療組少，而傳統 CIMT 組與對照組沒有顯著差異。類似地，動物研究也顯示卒中後早期使用強制誘導治療與預後較差相關。基於這些研究結果，在明確早期強化治療之前需要更多的研究數據。

最近幾年，有一些新的技術和設備應用於卒中康復中。在卒中後應用局灶性運動體驗研究中，Duncan 等研究了一種體重支撐的跑步機與標準的 家庭理療程序在卒中康復中的作用，試圖進一步探索卒中治療的時機。在這項單盲的研究中，408 例受試者被隨機分配到三個組治療 12?16 周：以家庭為基礎的鍛煉計劃組，在卒中後 2 個月開始；或體重支撐的跑步機運動組，在卒中後 2 個月或 6 個月開始。該研究的主要終點是卒中後一年行走功能的改善情況。

研究結果顯示大部分受試者（52％）行走功能有所改善，但三組患者之間沒有顯著統計學差異不良反應的發生率也類似，除了局灶性運動治療組頭暈或暈厥的發生率更高（P =0.008）。這些結果表明，體重支撐的跑步機與標準的 家庭理療程序之間沒有顯著差異。在治療時機方面也有沒有任何差異 ，但早期治療組似乎比晚期治療組恢復更快。考慮到成本和實用性，家庭理療可能更好。類似地，機器人輔助技術也還沒有被證明對於上肢的康復治療有效。

成功卒中動物模型研究的成功一直沒有全部轉化成人體試驗方面的成果，而在康復研究領域也是如此。有些人類卒中後的功能障礙不能很好地開發對應的動物模型，比如很難開發動物的失語模型用於研究康復治療的效果。現在能夠明確的是卒中後康復的過程受到多種因素的影響，而在動物模型中只能研究少數的幾個模型，而這也是對於未來的康復研究是個持續存在的挑戰。

新興的康復治療方法

有幾種新興的康復治療方法在初步的研究中已經顯示了希望，可能應用於未來的卒中干預治療。其中，最令人興奮的技術是無創性腦刺激（經顱直流電刺激 [tDCS]，經顱重複磁刺激 [rTMS]），腦機介面，生物治療和藥物製劑等。

無創性腦刺激

作為腦刺激的基礎理論模型是一種發生於兩個原始運動皮層之間的稱為「半球間相互作用」的現象。在單側卒中後，這種正常的相互作用發生了改變，導致了運動障礙的發生。這個理論模型考慮到以下幾點因素：（1）卒中後兩個大腦半球間運動功能相互作用不平衡；（2）損傷的半球側運動活性降低 （3）損傷對側半球運動活性增強。 通過 tDCS 或磁刺激來調節 / 校正這種不平衡可能改善卒中患者的運動功能（圖 2）。

圖 2. 卒中後半球間不平衡和刺激方式圖解

最近幾項研究表明，針對一側半球，比如上調同側運動皮層興奮性或 下調對側運動皮層興奮性，可改善慢性卒中患者運動功能。這表明，同時調節雙側運動皮層興奮性的方法可能是增強運動康復的另一種選擇。這種聯合的方法也在一些試驗中進行了研究。

雖然 tDCS 和 rTMS 均是無創性的腦刺激方法，但兩者的物理過程是不同的。經顱磁刺激是使用磁場來誘導電流在運動皮層觸發動作電位，而 tDCS 直接提供弱的電流。電流通過緊貼頭皮的電極片來傳導。它不會觸發動作電位; 更確切地說，它調節膜電位以及皮質興奮取決於刺激的極性。tDCS 儀器是攜帶型的，並且在患者接受其他康復治療時同時給予，而 rTMS 只能夠在患者坐位時單獨給予。兩者的進一步比較見表 1。

表 1. 經顱直流電刺激 [tDCS] 與經顱重複磁刺激 [rTMS] 的比較

Feng 等回顧了 2012 年以前發表的所有與卒中康復相關的 tDCS 研究 ，他們發現， 300 多例卒中後患者使用了 tDCS 進行運動康復（12 項研究，224 例）， 吞咽困難（1 項研究，14 例），失語（6 項研究， 44 例），視覺障礙（1 項研究，8 例）等康復。 自該綜述發表後至少新增了 9 項相關臨床研究。大部分研究樣本量較小，但結果是陽性的。tDCS 用於卒中康復的研究具有挑戰性的問題 包括最佳劑量，長期安全性以及療效的大小。

經顱重複磁刺激被美國食品和藥物管理局（FDA）批准用於治療「藥物難治性抑鬱症」，但其應用於卒中康復中的療效尚不清楚。通常，低頻刺激施是用於下調對側運動皮層的興奮性，而高頻刺激是用於增加損傷同側半球的興奮性，一般來講，臨床使用是安全的。 可能的安全問題是由此誘導的卒中患者發生癲癇，尤其是高頻刺激。

儘管研究的結果令人鼓舞，但仍有幾個沒有解決的問題。對於卒中患者，哪一側的刺激是更好的治療靶點尚不明確，需要更大樣本量的雙盲隨機對照的 III 期臨床研究進一步證實療效。

腦機介面

另一個新興的技術是腦機介面 （BCI，或 BMI）。在伴有運動功能障礙的卒中倖存者中，完成運動指令的環路與真正實施運動功能的環路之間聯繫中斷。因此，BCI 技術是通過記錄來自腦內的神經信號，解碼神經活動，採用解碼後的方案控制外部的機器設備，從而達到修復腦內中斷的環路的目的。

實施這些功能的組件包括：感測器用於記錄皮層信號（通常通過腦電圖 [EEG] 或有創的微電極），處理器提取合適的信號（如手部動作）並對其進行解碼， 執行器執行期望的信號（通常是電腦屏幕的游標，機器人肢體，或輪椅）。在 某些系統中，有提供給患者感覺反饋幫助其改善運動功能。由於這些原因， BCI 通常被歸類為神經義肢。

近年來已有研究該程序應用於卒中患者中的療效，儘管只是在初步試驗中， 但迄今為止結果還是很有希望的。一些研究證據表明，BCI 可用於卒中康復以控制功能性電刺激設備改善足下垂，協助機器人控制的上肢治療，以及輔助運動想像療法技術。 需要進一步的研究來驗證這些初步結果，更好地了解哪些卒中患者能夠從這些治療中獲益。該療法的局限性包括複雜動作的信號解碼有限，設備成本，並且需要為患者進行個體化治療等。

生物治療和藥物治療

生物治療是使用生物手段生產治療所需材料的一種方式。在卒中的恢復期，最常見的是幹細胞相關的治療，也包括營養因子。最近在藥物治療方面也取得了一些進展。

幹細胞具有分化成不同類型細胞的能力，如果移植進入腦內，可形成為神經元和神經膠質細胞，從而取代了腦內因卒中導致受損的組織。然而，既往研究證據表明，分化成神經細胞不一定能夠帶來良好的預後。越來越多的證據表明，幹細胞分化為神經元和神經膠質細胞可能並不是導致卒中恢復的主要事件。在觀察性的動物模型研究中，內源性幹細胞遷移到損傷的區域後，開始增殖，但隨後發生凋亡。因此，可能存在另外的機制來解釋卒中幹細胞移植的治療獲益。

幹細胞治療的常規路徑也仍然在研究中，通過靜脈或動脈途徑輸入進體內。 除了移植外源性幹細胞外，另一種方法可能是募集內源性的幹細胞。在大鼠卒中模型中能看到這種內源性的幹細胞。基質源性細胞因子 -1（SDF-1）及其受體，CXC- 趨化因子受體 4 （CXCR4）是幹細胞動員和遷徙中的重要分子 。促紅細胞生成素（EPO）似乎也是幹細胞的遷移信號分子之一。幹細胞輸注可能有助於幹細胞的遷移，可能是卒中康復的新型治療方法。但這些治療方法的安全性和可行性仍在研究中。

在各種營養因子治療方面也取得了一些進展，包括血管內皮生長因子 （VEGF），成纖維細胞生長因子（FGF），神經膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）和 BDNF 等。這些因子通過促進軸突和 / 或樹突 生長在突觸形成過程中發揮重要作用，內源性給予這些細胞因子可能有助於卒中的恢復。此外，有些因子可能會有到神經祖細胞的遷移。

除了生物療法，藥物在促進卒中恢復方面也具有重要作用。最為突出的是氟西汀促進急性缺血性卒中患者運動恢復研究（FLAME）。在這項雙盲， 安慰劑對照試驗中，118 例卒中發生 5-10 天內的偏癱或輕偏癱患者隨機接受氟西汀或 安慰劑 3 個月治療。 主要終點是由 Fugl-Meyer 運動量表（FMMS）評估的運動功能。在氟西汀組，FMMS 的變化分值顯著優於安慰劑組。除了治療卒中後抑鬱，選擇性 5- 羥色胺再攝取抑製劑（SSRI）可能通過改善神經可塑性有助於卒中的康復。

其他的一些抗抑鬱藥物或者神經調節藥物也取得了陽性獲益的結果。例如，臨床試驗中使用膽鹼酯酶抑製劑和谷氨酸能藥物可改善失語的康復。多巴胺能藥物可能 還可以治療卒中後抑鬱和注意力缺陷。這些研究的局限性在於研究樣本量較小，病灶大小和位置存在異質性。

在解釋這些藥物治療的臨床研究結果時需要謹慎；因為其後進行的設計較好的研究可能與之前研究的結論相矛盾。其中一個例子是安非他命用於卒中恢復的研究。在健康人體內的研究表明，提前給予安非他明治療可以改善運動訓練的效果；在輕偏癱卒中患者中的研究顯示，藥物聯合物理治療可以獲得較好的結果。

在最大的一項有關安非他命用於卒中康復的研究中，71 例患者被隨機分配至物理治療組聯合 10mg D- 安非他明或安慰劑治療組，儘管兩個治療組之間療效沒有顯著差異，但 D- 安非他明 可加快手臂運動功能的康復。然而，接下來的隨機對照臨床研究的結論並不一致。

未來研究方向

未來十年是對卒中康復進一步發展十分重要的十年。有關康復的時機和力度的問題將有望隨著 AVERT 試驗和其他類似研究的完成而得以回答。有一個這樣的試驗已接近尾聲，稱為跨學科綜合卒中患者手臂康複評估（ICARE）研究。這項隨機對照研究將一項具有挑戰性高強度的任務訓練項目與普通的職業治療（10 周內 30 小時作用）以及少於 30 小時的職業治療進行比較。

今後技術方面的進展會針對新的藥物，幹細胞，腦刺激以及諸如虛擬現實等新的治療方法。結合各種治療和干預措施可以增加有效性，這也是以後研究的新方向。

生物標誌物的進展或可有助於更好地明確患者以及進行個體化的治療，從而能夠預測和監測患者對於治療的應答。新技術將會改善住在偏遠或農村地區患者獲得康復治療的條件。例如，應用遠程醫療就可以在線評估偏遠或農村地區患者的康復需求。

需要進一步發展患者個體化康復治療項目，這些項目可能更多的是以家庭為基礎的，更加註重「自我訓練」或「自我感覺健康」。我們不僅需要更有效的康復和治療，也需要更高效和經濟的治療。卒中康復領域具有光明的前景。 在未來幾年中，卒中治療醫生將有更多的工具用於卒中患者的康復和恢復。

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編輯： neuro207

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