抗癌明星——PD-1抑製劑

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2015年8月20日，在美國喬治亞州亞特蘭大的卡特中心召開的新聞發布會上，近91歲高齡的美國前總統Jimmy Carter宣布自己已確診罹患晚期黑色素瘤，病灶最早在肝臟發現，在手術中發現了腦轉移。他的治療方案包括手術、放療和抗癌新PD-1抗體Keytruda。在經歷四個月治療之後，沒有發現原有癌症病灶的任何跡象，也未檢測出任何新病灶。直到2016年3月6號，Carter愉快的宣布停止PD-1抗體Keytruda治療。

現在，美國前總統Jimmy Carter自然而然的就成為了Keytruda以及PD-1抗體的「活招牌」！

「神葯」PD-1抑製劑

近兩年來在癌症治療領域中，PD-1抑製劑因抗腫瘤療效佳賺足了眼球，儼然成了最耀眼的明星藥物，甚至被部分「不明真相」的「吃瓜病友」，譽為：「能治癒癌症的神葯」。而這種「神葯」會有什麼樣的醫學價值呢？如果你能記得當年天花疫苗如何根除了天花病毒的感染，消除了人類面孔的麻點，脊灰疫苗如何避免了小兒麻痹症，哥兒們再不跛行；或是，青黴素救治了多少細菌感染的親朋好友，鏈黴素治癒了像林妹妹那樣的結核病人，你就不會小覷 PD-1了。

PD-1的來源

我們關注 PD-1/PD-L1 抗體藥物風光的現在，很多人可能並不知曉它們的發現，曾經歷過怎樣坎坷的歷程？不被主流科學認可，被葯企拋棄，無法獲得資金支持……而又有多少科學家為了這一成果耐著寂寞孜孜不倦的追求與努力，而這些才是我們今天想要講述的故事。

下面就是故事的三位男主角——陳列平、本庶佑、戈登·弗里曼。

（此處應有掌聲！）

讓我們把時間倒流到上世紀 50 年代——

當時的科學家發現人體的免疫系統可對生長的腫瘤產生反應，並可抑制其生長。然而令科學家困惑的是，這些免疫反應在絕大多數情況下無法扼制腫瘤生長。這就形成了一種奇特的現象： 「你打你的， 我長我的」，這種現象被稱之為「腫瘤免疫逃逸」。

1992 年，日本京都大學本庶佑教授偶然發現了免疫細胞上有一個蛋白叫 PD-1，但是不知道它在免疫調節上有什麼用處。

1999 年到 2002 年間，著名華裔科學家陳列平和他的團隊率先發現腫瘤微環境中，特別是腫瘤細胞上過度產生一個免疫球蛋白樣的分子，將其命名為 B7-H1（現在又稱 PD-L1），並證明此分子的過度表達，選擇性地抑制了腫瘤微環境中淋巴細胞的免疫反應。

但當時並不知道這兩個分子（PD-1和PD-L1）有什麼聯繫，後來美國哈佛大學教授弗雷曼發現了上述兩人各自發現的分子居然是相互反應的兩個分子，類似於結合子和受體的關係，由此誕生一個免疫調節的分子信號通路，因為這個信號通路壓制免疫細胞對腫瘤細胞的進攻，所以也稱作 PD-L1/PD-1 免疫負調節信號通路。

根據這些發現，陳列平及其團隊首先發明用單克隆抗體阻斷 PD-1/PD-L1 的結合，發現其在小鼠模型中可抑制腫瘤生長，這為相關抗體藥物的臨床研究奠定了堅實的基礎。

受到這些發現的鼓舞，2006 年，他在約翰霍普金斯醫院發起並幫助組織了第一個抗體治療的臨床實驗，由此掀開了腫瘤免疫治療一個劃時代的篇章！

PD-1和PD-L1

英語PD-1很好理解，中文卻很難找到一個相對應的詞語，所以就乾脆直呼其音吧。PD-1就是 Programmed Death-1 的簡稱，一種細胞膜蛋白受體，調節免疫細胞功能的一個關鍵哨所，而PD-L1是一種能和PD-1蛋白結合的配體。

腫瘤就是由腫瘤細胞組成的肉塊，這些腫瘤細胞以自我為中心，不受控制，亂生異長。如果人體的防禦機制正常，比如免疫功能正常，免疫細胞可以清除腫瘤細胞。但是，如果這些腫瘤細胞膜表面長出個三頭六臂，能夠抵抗免疫細胞的攻擊；比如腫瘤細胞膜上產生了PD-L1這樣一把魔劍，腫瘤細胞就可以迅速分裂繁殖，逐漸增大。

舉一個例子就容易明白，金庸小說中的舞劍高手，舞起來的時候，是不是水潑不入，針插不進。這個高手就像一個腫瘤細胞，他手中的劍就是PD-L1。如果奪了他手中的劍，就等於廢其武功，高手也就成了庸夫，極易攻破。所以PD-1抗體就是科學家們專門設計，用來解除腫瘤細胞抵禦功能的一種新型抗癌藥。它能阻止PD-L1與PD-1結合，腫瘤細胞失去了護身符，就好像裸身面對外界，從而遭受淋巴細胞的免疫襲擊。

論療效——我們只用數據說話

十年磨一劍。

從本庶佑教授發現 PD-1 的 1992 年算起到現在 2017 年，整整 25 年過去了，個中艱難可想而知！中國有句老話——「是金子總會發光的」，抗 PD-1 新單抗藥物能有在今天如此的火爆，自然和藥物本身的療效分不開，我們用數據說話——

近兩年來，美國臨床腫瘤年會最令人興奮的臨床試驗，大概就是PD-1抗癌抗體帶來的黑色旋風。PD-1抗體帶來的臨床抗癌效果是前所未有的。它可以控制50%的皮膚癌病人的癌症進展，治癒10%左右的皮膚癌病人。對於頑固的非小細胞肺癌病人，多年來醫學上束手無策，PD-1抗體也對24%的病人有臨床控制效果。由於其廣譜抗癌作用，對腎癌，胃癌，乳腺癌，膀胱癌，血癌，頭頸癌、腸癌和腦瘤等癌症的臨床療效也正在臨床二期或三期試驗之中。

這樣的成果我打99分，多一分怕它驕傲。

問題來了：好葯哪裡找！？

故事講到這裡，大家可能更關心的是，我要怎麼買葯？買哪種葯呢？小編給大家匯總了一下：截止目前，已有5種PD-1抑製劑在歐美幾十個國家、中國內地及港澳地區上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O葯）；Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K葯）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T葯）；Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B葯）；Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I葯）。目前國內部分醫院的部分醫生，可以給患者注射PD-1抑製劑，並協助處理相關的副作用，因此，小編鼓勵大家，結合病友的體重和病情，選擇最實惠的藥品即可。

還有一個好消息必須和大家分享的是：

PD-1抗體藥物於2018年6月15日批准本品進口註冊，葯監局數據顯示納武利尤單抗注射液（國外商品名為Opdivo）成為我國批准註冊的首個以PD-1為靶點的單抗藥物，用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。這一批准揭開了我國腫瘤治療的新篇章！

此外，Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K葯）、君實公司生產的PD-1抗體JS001，也向中國食品藥品監督管理局提交上市申請啦，還有恆瑞、信達、百濟等十幾家國產的PD-1抑製劑，正在開展臨床試驗，排隊等著申請上市。從目前已公布的數據來看，上述PD-1抑製劑，療效和副作用基本相當。

但是PD-1抑製劑價格昂貴，小編給大家算了一筆賬：以一個50kg、標準體重的病友為例：K葯的用量是100mg，3周一次，每次大概的價格在兩萬六七千人民幣左右；O葯的用藥是150mg，2周一次，每次大概的價格在兩萬元左右。

高昂的價格，單一的國內批准適應症，目前看來很難滿足廣大患者的需求。因此，小編在這裡也推薦大家參加PD-1抗體藥物的臨床研究，患者不僅可以獲得持續的藥物治療，另外還有醫生及專家團隊的指導幫助。

寫在最後

小編了解到：很多老百姓都誤以為臨床試驗是「小白鼠試驗」，其實從患者的角度來講，參加新葯研究，可以使患者最早受益於這些新葯的治療，可能獲得好的療效，尤其對於複發難治的患者，目前已經上市的藥物沒有好的治療效果時，當患者無葯可治的時候，臨床試驗新葯是可以選擇的最佳治療！參加臨床試驗，可以使患者經濟上受益，臨床試驗的藥物可以免費提供（這些藥物一旦上市，往往價格昂貴），參加臨床試驗的患者可以得到免費的與試驗相關的藥物及與試驗相關的各項檢查，因此可減輕患者的經濟負擔。同時，參加臨床試驗，可以接受規範的治療和隨訪，患者在研究期間獲得醫院和科室良好的醫療服務，有利於提高療效。當然，患者和其他受試者參加並配合完成本試驗，有可能會對其他患有同樣疾病的人的治療作出重大貢獻。

目前大部分參與者由就診醫院的醫生或CRC（臨床協調員，一般由專業護士擔任）告知的，少數人會通過網路等途徑參與到臨床試驗中來。而更多的患者因為信息不對稱，錯過了很多免費參加的機會。

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