解謎拼圖：哺乳機制如何影響乳腺癌？

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一項新研究揭示了幫助乳房適應哺乳的正常機制是如何導致乳腺癌前期細胞的積累。

哺乳與乳腺癌之間的聯繫一直是很多研究的主題。美國國家癌症研究所（NCI）引用的一些研究表明，在剛剛懷孕和分娩後，女性患乳腺癌的風險更高。然而，這種風險只是暫時的，而且總體來看，研究人員認為哺乳是能降低乳腺癌風險的，只有3%的乳腺癌患者是在哺乳期間患病的。

剛發表在《Cell Death Discovery》上的這項新研究揭示哺乳過程中一種自然的分子機制會被乳腺癌細胞「劫持」用於維持自己生存。該研究有助於闡明哺乳和乳腺癌之間的關聯。由美國喬治城大學醫學中心的教授Anni W?rri領導。

自噬在哺乳過程中的角色

研究中，W?rri及其同事開始關注小鼠體內的自噬過程。自噬是一種「自我降解」過程，它履行著重要的「管家」角色，幫助去除功能失調的蛋白質和細胞廢物等。自噬過程通常被認為是一種生存機制。有研究表明該機制可以防止腫瘤的形成。然而，自噬在乳腺正常生理機能和乳腺癌中的作用仍然不明確。

研究通訊作者、喬治城大學倫巴狄綜合癌症中心乳腺癌項目的負責人Robert Clarke說：「目前尚不清楚乳腺導管細胞的生存或死亡之間的關鍵轉化是如何被調節的。早期的研究主要集中在一種不同的途徑，即細胞凋亡，這是細胞死亡的另一種不同形式。」

在這項新研究中，研究人員發現，一旦哺乳結束，自噬幫助控制在哺乳期間提供乳汁的細胞的生存或死亡。

W?rri解釋說：「這項研究首次確定了激活自噬作用的分子開關——未摺疊蛋白反應（UPR），它控制著乳汁產生的乳腺細胞命運。我們發現，凋亡途徑與UPR/自噬開關是分開的，儘管這些過程是明顯的協同作用。」

可逆自噬和乳腺癌

乳腺是一種獨特的組織，其能在青春期和之後的哺乳停止後發生的退化過程中經歷細胞增殖、分化、死亡和組織重塑的重複循環。

W?rri及其團隊研究了哺乳後乳房復舊的兩階段過程。正如研究人員所解釋的那樣，乳房復舊的兩個階段發生在哺乳和斷奶期間。在前一個階段，當母親在哺乳期間的短暫休息時，乳腺細胞開啟其生存功能，以便通過乳汁導管維持乳汁分泌。這個階段成為可逆退化。相反，在第二階段，所謂斷奶後階段，乳腺細胞會開啟「死亡開關」。這使乳腺恢復到正常的非哺乳狀態。這一階段被稱為不可逆轉退化。

圖片來源：《Cell Death Discovery》

為了研究這些變化，研究人員們使用具有自噬缺陷的遺傳小鼠模型，還使用兩種不同的藥物去抑制或激活自噬作用。

W?rri及其同事發現，當小鼠幼崽停止母乳餵養時，乳汁導管中積聚的乳蛋白質會觸發UPR。反過來，這開啟了自噬作用的生存模式。當小鼠幼崽恢復母乳餵養，乳汁分泌再次開始，UPR和自噬再次回到正常水平。

然而，發生在斷奶期間的乳蛋白積聚會引起細胞應激，而細胞應激反過來又開啟了自噬作用的促死亡開關。

正如研究負責人所解釋的那樣，在可逆轉自噬階段的促生存信號可能是幫助癌前細胞存活的信號，因為異常乳腺細胞的積聚會導致癌症。

W?rri說：「由於乳腺在一生中經歷了許多變化，所以乳房組織中出現異常細胞是可以理解的。這種持續的不穩定狀態可能會導致某些異常細胞的積累。」

使用瘧疾藥物治療乳腺癌

最後，研究人員們還發現，瘧疾藥物氯喹可以在複發過程中停止自噬，促使乳房回到正常狀態。研究人員解釋說，這些發現確定氯喹作為原位導管癌的治療作用。

研究人員寫道：「這是第一個臨床前體內數據支持的臨床試驗，用於檢測自噬抑製劑，以預防導管內乳腺惡性腫瘤發展為入侵性乳腺癌。」

然而，作者們明確指出，這些發現並不意味著哺乳會增加乳腺癌風險。

該研究通訊作者解釋說：「母乳餵養與乳腺癌風險降低之間存在明顯的關聯。這可能是因為，在哺乳結束後，促死亡程序啟動，從而殺死異常細胞。」

Anni W?rri說：「乳房復舊和乳腺癌之間的關聯是個巨大的難題，而我們剛剛為這個問題的全貌添加了一塊重要的新拼圖。」

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