抗癌「神葯」PD-1的歷史與現在

02-08

毫無疑問，免疫治療是目前腫瘤領域熱度最高的治療，醫學類網站免疫治療的新聞在最好的位置，患者也是時刻關注著最新的臨床研究動態，臨床醫生也是建議患者有經濟條件的話，可以試試免疫治療。

事實也是這樣，免疫治療PD-1 O葯已經批准適用於8個癌症的治療，例如PD-1對晚期非小細胞肺癌有效的患者中5年的生存率達到驚人的16%，這是以往從未有過的，要知道，歷史上這個數字僅僅在5%左右。

這個神奇的葯對癌症患者的幫助如此巨大，我們必要來了解一下它的由來。

早在 19 世紀 90 年代, 美國的外科醫生 William Coley 便採用 Coley 毒素治療腫瘤，開啟了腫瘤免疫治療的先河。

CTLA-4

1987 年，科學家們發現：CD4+ 或 CD8+ 的 T 細胞表面存在的一種免疫球蛋白，被稱之為「細胞毒性淋巴細胞抗原 4，」亦稱為「CTLA-4」，但當時對這一球蛋白的功能並不了解。

Walunas 等發現採用針對性的抗體治療抑制 CTLA-4 可促進 T 細胞的增殖和活化。在基因敲除小鼠模型上，CTLA-4 缺失可導致大量的淋巴細胞增殖、器官損傷甚至死亡Allison 則發現激活 CTLA-4 可阻斷 T 細胞增殖並減少白細胞介素 -2（IL-2）的產生。

正是這些早期的研究結果，促使科學家們進一步地嘗試應用針對性的抗體在體內調節 CTLA-4 的活性。

1. 阻斷 CTLA-4 可抑制腫瘤表達

科學家們設想通過調節 CTLA-4 可能在腫瘤模型中產生有用的結果。

許多惡性腫瘤中如黑色素瘤，均含有 T 細胞，但這些 T 細胞並未真正地激活，因而對表達腫瘤相關抗原（TAA）的靶細胞無法發揮作用。通常認為，由於 CTLA-4 的阻斷，腫瘤相關抗原無法啟動足夠的活化信號來激活 B7/CD28 和 MHC/TCR 共刺激通路。

CTLA-4 的阻斷在多個瘤種中進行了驗證，包括前列腺癌、乳腺癌以及淋巴瘤。

科學家們發現，將 CTLA-4 抗體與疫苗或某些免疫刺激因子相結合可能產生更佳的療效。例如，在前列腺癌小鼠模型中，將 CTLA-4 抗體與一種照射後的腫瘤疫苗聯合可降低腫瘤的發生率。而在黑色素瘤中，聯合的方式同樣適用。

一項研究中，小鼠接受一種免疫原性較差的黑色素瘤細胞系的接種，再採用 CTLA-4 抗體與 GM-CSF 疫苗進行治療，治癒率達到了 80%。其他的臨床前研究亦顯示，CTLA-4 抑製劑聯合針對 gp100 或酪氨酸酶 -2 的 DNA 疫苗，可產生協同作用從而促進腫瘤消退。

隨著 CTLA-4 免疫調節的基本原理被闡明以及臨床前研究中小鼠模型的成功，CTLA-4 抗體的誕生順理成章。

2. CTLA-4 抗體誕生

理論的基礎為 Ipilimumab 的研發鋪平了道路，於是 Ipilimumab 在 James P.Allison 博士的實驗室誕生了。

Allison 博士是最早確定並闡明 CTLA-4 的免疫功能的科學家之一。1996 年，Allison 在小鼠中證實抗 CTLA-4 的單抗可促使免疫系統殺傷腫瘤。1999 年，生物技術公司 Medarex 獲得了此抗體的專利。Allison 博士也離開貝克萊來到 Memorial Sloan Kettering 癌症中心，擔任 ludwig 免疫治療中心的主任，與黑色素瘤臨床專家 Jedd D. Wolchok 醫生一起，共同開發 Mederax 研發的抗 CTLA-4 抗體治療黑色素瘤。

2001 年，I/II 期臨床研究在前列腺癌和黑色素瘤中率先開展，結果證實 Ipilimumab 是安全的，對晚期黑色素瘤具有潛在的療效。2004 年，Medarex 開始了 III 期臨床研究的招募。2009 年，Medarex 被葯企百時美施貴寶納入旗下，繼續推進 Ipilimumab 在黑色素瘤及其他腫瘤中的應用。

III 期研究 (MDX010-20) 探索了 Ipilimumab 聯合來源於黑色素瘤相關糖蛋白（gp100）的 HLA-A*0201 限制性多肽疫苗的療效和安全性。試驗入組了 676 例既往治療失敗的 IIIc 期或 IV 期 HLA-A*0201 陽性黑色素瘤患者，按 3:1:1 的比例隨機入 ipilimumab+gp100 組，ipilimumab+ 安慰劑組、gp100+ 安慰劑組。

隨訪 20 個月後，聯合組的中位生存期為 10 個月，ipilimumab 組為 10.1 個月，而 gp100 組為 6.4 個月。風險比分析提示 ipilimumab 聯合組和單葯組的生存獲益均顯著優於 gp100 組，並具有統計學差異。

這是黑色素瘤治療史上首次有藥物獲得顯著的生存期延長，因此在美國 FDA 2011 年批准其上市用於晚期黑色素瘤患者的治療。

PD-1

1992 年，日本學者 Ishida 從凋亡的小鼠 T 細胞雜交瘤 2B4.11 中發現了 PD-1。因其可令 T 細胞失活，Ishida 將其命名為「程序性死亡受體 1」，亦稱為「PD-1」。然而，後續研究中並未能確證 PD-1 與細胞程序性死亡的直接關係。

PD-1 沉寂多年，直到在 PD-1 缺失小鼠中觀察到自身免疫病的發生，才開始逐步闡明 PD-1 的功能。

2000 年，G. Freeman 證實一種新型的 B7 分子與 PD-1 結合，進而抑制 T 細胞的增殖和細胞因子的產生。這一分子被命名為「PD-L1」，即「PD-1 配體 1」。而在此之前（1999 年），中國學者陳列平已經報道了 B7-H1 可協同激活 T 細胞，而 B7-H1 和 PD-L1 結構完全一致，只是命名不同。

隨著 PD-1 的名聲越來越大，PD-L1 這一命名也更多地被人們接納。

1. PD-1 的作用

與 CTLA-4 不同的是， PD-1 主要限制慢性炎症、感染或癌症中的 T 細胞活性，從而限制自身免疫，而 CTLA-4 則調節初始和記憶性 T 細胞的早期活化程度。在 CTLA-4 缺陷小鼠中，表現出顯著的淋巴增生和自身免疫紊亂，而 PD-1 缺陷則導致更多的自體攻擊性癥狀（狼瘡樣病變、擴張性心肌病、I 型糖尿病、雙側腎積水）。

免疫抑制信號的選擇性增高是由腫瘤直接介導，同時 PD-1 在 T 細胞反應的效應期扮演著重要的調節作用，預示著 PD-1 抑制與 CTLA-4 抑制相比副反應更少，抗腫瘤效應更強。

2. PD-1 抗體的應用

2003 年，陳列平教授率先將 B7-H1 抗體引入腫瘤的治療，並報道稱阻斷 B7-H1 治癒了 60% 的荷瘤小鼠。PD-1 抗體（nivolumab/ BMS-936558）的首個臨床研究始於 2006 年。至 2012 年，PD-1 抗體的臨床研究初顯成效，2013 年，PD-1 抗體儼然成為美國腫瘤年會（ASCO）上最耀眼的明星。

2016 年 ASCO 上，公布了另一 PD-1 抗體 Pembrolizumab 研究的長期生存結果，該研究共納入了 655 例進展期黑色素瘤患者，其中 75% 接受過既往治療。

在臨床數據中，晚期惡性黑色素瘤的患者通過PD-1抑製劑的治療，5年生存率由17%提升至34%，正好完成了2倍的提升；晚期非小細胞肺癌的患者通過PD-1抑製劑的治療，5年生存率由4%提升到了16%，完成了4倍的提升，這更是之前無法想像的。

不僅是惡性黑色素瘤和非小細胞肺癌，PD-1抑製劑還對多種癌症都具有優越的療效：上市短短的三年間，PD-1抑製劑已被美國FDA批准用於近十種腫瘤的治療，包括：惡黑、非小肺癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的實體瘤……這也是其他療法從未達到過的成績。

更重要的是，由於PD-1抑製劑通過免疫系統完成對腫瘤的殺傷，因此其毒副作用相比於傳統的放化療等治療要小得多，3-4級嚴重不良反應的發生率，降低了一半甚至更多。

免疫檢查點抑製劑改寫了腫瘤治療的歷史，將晚期腫瘤的藥物治療向前推進了一大步。但治癒腫瘤還有更加漫長的路要走，我們慶幸自己身處於科技迅猛發展的時代，理性地看待藥物與疾病的關係，充分應用我們手中的武器，讓自己的生命活動更多的延續。