II期結果令人鼓舞！全面解析：維拉帕米治療糖尿病的機制與證據

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II期研究顯示，胰島素聯合維拉帕米，可保護新診斷1型糖尿病患者的β細胞功能，減少胰島素用量，且較少低血糖。該如何理解這個結果呢？機制是什麼？

01 1型糖尿病治療：仍面臨嚴峻挑戰

近百年前，胰島素的發現使1型糖尿病從「絕症」變成 「慢病」。但時至今日，除了胰島素別無選擇的1型糖尿病治療遠未達到理想狀況，血糖達標率僅30%左右，仍面臨著低血糖發生率較高、體重增加、血糖波動顯著、合併胰島素抵抗等嚴峻的挑戰。

1型糖尿病的特徵是胰腺β細胞功能逐漸被破壞並失去產生胰島素的能力，但實際上在確診後的相當一段時期內，許多患者仍殘留少量有功能的β細胞。最有影響力的1型糖尿病DCCT研究提示，即使β細胞分泌胰島素的能力少量恢復，也能給患者帶來結局、血糖控制及預防併發症等方面的獲益。

但是仍沒有有效的方法來針對β細胞喪失這個根本的病理生理缺陷。胰腺、胰島、幹細胞移植或促進β細胞再生方面的研發都仍舉步維艱。因此，是否能有一種藥物能增加T1D患者自身的β細胞量，延緩其衰竭呢？

面對這些挑戰，近幾年來已有研究者將用於2型糖尿病治療的非胰島素類降糖葯嘗試用於1型糖尿病，如普林蘭肽、腸促胰素類藥物、二甲雙胍、ɑ-糖苷酶抑製劑、SGLT抑製劑等，有些已取得初步成效。

除降糖葯外，還有研究者將非降糖葯列入1型糖尿病的候選藥物名單。剛剛發表在權威期刊Nature Medicine上，來自美國阿拉巴馬大學的一項II期臨床研究初步證明，心血管老葯維拉帕米（異搏定，Verapamil）在新診斷成人1型糖尿病患者極可能具有重要的治療價值。

02 研究方法簡介

本研究的目的是，在1型糖尿病患者中探討，在標準胰島素治療的基礎上加入維拉帕米的有效性和安全性。

這是一項為期12個月的隨機、雙盲、安慰劑對照的探索性研究（Pilot Study），納入32名在3個月內診斷為1型糖尿病的18-44歲的患者，混合餐耐量試驗（MMTT）刺激的血清C-肽水平≥0.2nmol/L，至少有一種自身抗體陽性。

合格的26名受試者在標準胰島素治療的基礎上，隨機接受口服維拉帕米或安慰劑干預。維拉帕米的起始劑量為120mg/天，如果可以耐受，增加到360mg/天。兩組基線特徵沒有任何顯著差異，且HbA1c水平相似，分別為6.6%和6.8%。

03 研究結果一：β細胞功能、血糖及胰島素需要量

β細胞功能 >>>

C肽水平代表了內源性胰島素生成能力，一定程度上反映了β細胞功能，是本研究的主要終點。結果顯示，兩組MMTT 刺激的C肽曲線下面積（AUC）在基線時無顯著差異，而在3個月和12個月時維拉帕米組均顯著大於安慰劑組，P值分別為0.0270和0.0186（如下圖a）。ANCOVA模型調整所有基線差異後，結果仍一致。此外，在3個月和12個月時與基線相比，維拉帕米組的C肽AUC變化較安慰劑組顯著提高，分別為P=0.0491和P=0.0451（如下圖b）。

血糖控制與胰島素需要量（TDDI） >>>

在整個試驗過程中，兩組受試者都保持了良好的血糖控制（平均HbA1c為6%~7%）。維拉帕米組更低些，但未達統計學差異。基線時，兩組的胰島素劑量均為0.26U/kg/d。但到第12個月時，安慰劑組的TDDI增加了70%，這與疾病進展情況相一致，而維拉帕米組的TDDI僅增加了27 %。

因此，在血糖控制更低或相似的情況下，與安慰劑組相比，維拉帕米顯著降低了43%的每日胰島素凈增量（95%CI，- 84~- 1；P=0.0312），即每日減少約0.11U/kg胰島素劑量。

低血糖發生率 >>>

與安慰劑組相比，維拉帕米組的平均低血糖事件發生率（血糖≤2.2 mmol / L）僅0.5次/月，而安慰劑組為2.7次/月。因此，維拉帕米組可每月減少低血糖事件2.2次（95% CI, –4.2~–0.1；P=0.0387）（如下圖），研究者認為這與胰島素用量減少有關。另外，維拉帕米組也無任何嚴重的低血糖事件發生。

其他指標 >>>

持續血糖監測（CGM）數據顯示，與安慰劑組相比，維拉帕米組患者血糖水平維持在3.9~10mmol/L的時間百分比較高（下圖），對空腹胰高血糖素水平沒有影響。

04 研究結果二：安全性

本研究顯示，維拉帕米組總體不良事件非常輕微。與安慰劑組相比，唯一發生率較高的是不需要任何醫療干預的輕微便秘，這也是維拉帕米最常見的副作用。

作為一種降壓藥和抗心律失常葯，最自然的擔心是其對血壓和心律的影響。但本研究沒有顯示這方面的任何不良影響。即使在血壓正常的受試者中，維拉帕米也沒有引起任何低血壓，也未顯示任何血壓過低的趨勢。而且，所有維拉帕米組患者心率正常，心電圖也未顯示QT或PR間期的任何改變（如下圖）。

05 維拉帕米保護β細胞功能的機制

維拉帕米作為一種有著50多年歷史的鈣離子阻滯劑（CCB），通過抑制鈣離子內流帶來廣泛的心血管效應，如：使竇房結的發放及傳導減慢而治療快速性室上性心律失常；擴張外周血管而降壓；舒張冠狀動脈而治療心絞痛等等。

維拉帕米為什麼會能給1型糖尿病患者帶了如此獲益呢？顯然這不是憑空想像或者瞎蒙的，而是因為該研究團隊在10多年前就發現了硫氧還蛋白作用蛋白（TXNIP）對β細胞功能的關鍵作用及維拉帕米對該因子的調控作用。

小鼠模型實驗表明，TXNIP是一種致β細胞損傷或凋亡的因子。糖尿病時，胰島β細胞TXNIP的表達大幅升高，而抑制其功能可以改善β細胞功能，促進胰島素合成和分泌。另外，TXNIP還參與炎症的激活過程，表達下調可能具有抗炎效果。

嚙齒類動物及人體研究都發現，維拉帕米可通過阻滯L型Ca2+通道，減少細胞內遊離鈣濃度而抑制TXNIP在β細胞的轉錄和表達，阻止β細胞凋亡，促進胰島素合成和分泌。特別是增加單個β細胞分泌胰島素的量，在1型糖尿病β細胞量大幅減少時這尤其重要。

β細胞與心肌細胞一樣高表達L型鈣離子通道，研究已經發現了維拉帕米和TXNIP下調在糖尿病性心臟病中的有益效應。

06 維拉帕米與2型糖尿病預防

既然維拉帕米具有以上改善β細胞功能的潛在機制，對於2型糖尿病是否也能帶來獲益呢？儘管還缺乏隨機對照研究，但有幾項觀察性研究表明，維拉帕米可能降低2型糖尿病風險。

• 2006年發表的INVEST系列研究發現，與β受體阻滯劑阿替洛爾相比，維拉帕米組糖尿病患病風險較低（7.0 % vs 8.2 %，HR 0.85，95 %Cl 0.76~0.95，p<0.01）。
• 2016年發表的REGARDS隊列研究顯示，服用維拉帕米的糖尿病患者空腹血糖水平比未服用者低2.1 mmol/L。
• 2017年一項台灣基於國民健康保險資料庫的研究顯示：維拉帕米的使用與2型糖尿病發病率較低有關。

07 維拉帕米在糖尿病防治中的價值：未來展望

因此，本研究結果表明，在胰島素的基礎上聯用維拉帕米，能有效保護新診斷成人1型糖尿病患者的內源性β細胞功能，僅用較少的外源性胰島素，即可達到與安慰劑組同等或較好的血糖控制，且低血糖發生率較低。而且，維拉帕米相當便宜！

當然本研究的不足之處在於是一項II期探索性研究，病例數較少，觀察時間僅1年，儘管是隨機雙盲設計，結論仍有待更大規模及更長時間的III期臨床研究來證實。另外，還需要在兒童和青少年患者中進行研究。

無論如何，一種在臨床應用很久、用藥經驗豐富、長期安全性良好、價格便宜的老葯，帶來如此好的輔助療效。如再經得起III期研究的考驗而進入臨床應用，對於1型糖尿病患者來說，無疑是極大的幸事！從II期研究的結果看，已足以構成樂觀的理由！

另外，結合機制及觀察性研究的發現，在2型糖尿病的預防和治療方面，維拉帕米也有許多獲益潛力可挖……

I 參考文獻

1. Ovalle F, et al. Nature Medicine. 2018, Jul 9. doi: 10.1038/s41591-018-0089-4.

2. Yin, T, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017,102,2604-2610.

3. Cooper-Dehoff, R. et al. Am. J. Cardiol. 2006,98, 890-894.

4. Cooper-DeHoff, R. et al. Am. Heart J. 2006,151,1072-1079.

5. Khodneva, Y, et al. Diabetes Res. Clin. Pract. 2016,115,115-121.

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